奥美拉唑课程设计（安徽新华学院）

由天下分享时间：2024/7/3 13:30:24 加入收藏我要投稿点赞

到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，50~60℃真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。

（2）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备

1.工艺原理

浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为

NO2+ 2HSO4 NO2+ + H3O+ 2HSO4

吡啶属于缺π电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化

物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的 p-π 共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较容易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物较少。

2. 反应条件及影响因素

（1）提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高，氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时可放出大量的热，如不及时冷却，热量累积，促使温度骤然上升，引起热分解等副反应，操作时应特别小心。

（2）在使用混酸做硝化剂时，工业生产中用“硫酸脱水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高，消化能力越强。

DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）

2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反应中，重量配比为3,5,-二甲基吡啶：浓硫酸（98%）：浓硝酸（70%）=1:4.95:3.68,硝酸与2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩尔配比为5.61:1。混酸中各组分的百分含量为:

H2SO4% = 4.95×98%/ (4.95+3.68) =56.21% HNO3% = 3.68×70% (4.95+3.68) =29.85%

H2O% = 100%－ (56.21%+29.85%) = 13.94%

硝化与被消化物3,5-二甲基吡啶的摩尔配比为5.6:1,代入DVS计算式：

DVS = 56.21/[ 13.94+ (29.85/5.61×18/63 ) ] = 3.64

3. 工艺过程

重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸 = 1:4.95:3.68。搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴加混酸（浓硫酸：浓硝酸 = 1:1.10）。然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为3~4，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液位黄色液体，冷却后固化，得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。

（3）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备

1.工艺原理

吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位形成放环烷烃混合醚结构。

2.反应条件与影响因素

（1）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，通过增加甲醇钠的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。（2）产物易吸潮，干燥处存放。 3. 工艺过程

重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇钠：无水甲醇 = 1:0.49:4.23。

将4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合，加热会留下，滴加甲醇钠的甲醇溶液（甲醇钠：甲醇 = 1:3.85），回流12h。冷却至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合兵有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得到棕黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，收率为80.6%。

? 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备

（1）3,5-氯甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备

1. 工艺原理

首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应，生成2位乙酰氧甲基，然后再碱性条件下水解生成2位羟甲基。重排反应无论是自由基历程，还是离子对历程，质子离去的决定反应速度。

2. 反应条件与影响因素

（1）重排反应温度为110℃，低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠溶液中进行，回流3h，使反应完全。

（2）重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的进行。

（3）重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。

3. 工艺过程

重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：乙酸酐：氢氧化钠：甲醇：水 = 1:3.23:0.72:2.36:1.50。

4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和乙酸酐混合，搅拌下于110℃反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得到总黄色固体3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，回收率84.4%。

(2) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 1. 工艺原理

二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成2位氯甲基。

2. 反应条件与影响因素

（1）生成氯化亚砜硫酸酯的反应是烦热反应，因此温度控制在0℃以下；室温进行氯代反应。

（2）二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水操作。

3. 工艺过程

重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶：二氯亚砜：氯仿 = 1:2.47:19.00。

搅拌下，将3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的氯仿溶液降温至﹣5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐白色结晶，mp：126~128℃，收率63.1%。

? 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程

一、奥美拉唑生产的工艺原理

（一）先合成氧化硫醚：5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫

基]-1-H-苯并咪唑