Lgr5与卵巢癌关系的研究进展
[作者简介]李娅茹(1988-)，女，河北衡水人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事妇产科疾病诊治研究。 【期刊名称】河北医科大学学报 【年(卷),期】2015(000)012 【总页数】3
【关键词】[关键词] 卵巢肿瘤；受体，G-蛋白偶联；综述文献 ·综 述·
李娅茹(综述)，冯玉珍(审校)(河北医科大学第三医院妇产科，河北 石家庄 050051)
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.036
卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌列居第3位，但致死率却居首位。由于其位于盆腔深部，早期无明显临床表现，而且缺乏有效的诊断依据，所以约80%患者到晚期才能确诊。早期卵巢癌患者经有效治疗5年生存率超过90%，而晚期卵巢癌患者由于化疗耐受和复发，5年生存率仅在30%左右，严重危害女性的生命和健康，其发病机制尚不清楚。肿瘤干细胞假说是新近发展起来的理论，认为肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新及多分化潜能的干细胞样细胞，可能源于正常干/祖细胞的恶性转化，虽然占肿瘤组织的极少数，却是肿瘤发生发展、转移、耐药和复发的根源。目前研究学者从生物学特性和功能等方面验证了肿瘤干细胞的存在。富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5,Lgr5)是Wnt/β-catenin信号通路的靶基因，在多种肿瘤中过表达，为潜在
的肿瘤干细胞标记物。卵巢和输卵管中Lgr5阳性干细胞可能是卵巢癌起源的关键细胞，在卵巢癌中广泛表达，与卵巢癌的发生发展密切相关。现就Lgr5与卵巢癌关系的研究进展综述如下。
1 Lgr5的生物学特性
Lgr5是参与信号传导的细胞表面分子，是新发现的G蛋白偶联受体家族视紫红质亚家族的成员，该亚家族中Lgr4、Lgr5和Lgr6的关系密切，它们的胞外区含13～18个富含亮氨酸的重复序列，Lgr4、Lgr5、Lgr6基因首先从卵泡刺激素、黄体生成素和促甲状腺激素等糖蛋白激素受体家族的同源物中被筛选出来。人类Lgr5基因长约144 kb，位于染色体12q22～23[1]，其编码的Lgr5蛋白的外功能区含17个富含亮氨酸重复序列，7次α螺旋跨膜区高度保守。Lgr5在大脑、眼睛、毛囊、乳腺、胃肠道及生殖器官等多种正常组织中表达，最初因未发现其生理性配体而被称为孤儿受体，最近才发现R-脊椎蛋白(R-spondins，RSPOs)是其内源性配体，与Lgr5、卷曲脂蛋白受体相关蛋白5和6结合形成蛋白质复合物，可增强Wnt/β-catenin通路信号，在干细胞自我更新等过程中起重要作用[2]。
2 Lgr5与卵巢干细胞
卵巢表面上皮(ovarian surface epithelium，OSE)因周期性排卵而发生破裂和重塑，但对其维持动态平衡的机制知之甚少。研究发现干细胞可以驱动多种组织上皮的动态平衡[3-4]，但尚未在卵巢中被证实。研究发现，排列在排卵卵泡和输卵管伞边缘上皮的一些细胞，表现出干细胞特性[5-6]。然而，对于这些上皮细胞亚群的干细胞功能没有正式的论证。Lgr5已被证实为胃、肾脏和乳腺等组织的干细胞标记物[5-6]。
Ng等[7]研究发现，Lgr5最早出现在胚胎第13.5天，在卵巢器官形成中广泛表达，出生后表达逐渐限制在OSE，成年后表达主要限制在OSE增殖区和卵巢系膜-输卵管伞交界上皮；重要的是，在非排卵区分裂细胞中Lgr5阳性细胞比例很低，而在排卵区Lgr5阳性细胞比例明显增高(约50%)，推测Lgr5阳性细胞可能参与了排卵后组织修复。随后长期追踪LacZ转基因小鼠，随访标记LacZ的Lgr5阳性细胞的后代，结果显示胚胎和新生鼠仔LacZ阳性克隆扩增并最终促成了OSE细胞谱系、卵巢系膜韧带和输卵管上皮；此外，报告基因活性在成体组织中长期维持，最大克隆总是位于排卵卵泡周围或修复的上皮区域，表明成体Lgr5阳性细胞群维持OSE平衡和排卵后再生修复；还发现Lgr5阳性细胞具有自我更新和生成不同表型细胞类型的能力，认为Lgr5可作为卵巢和输卵管上皮干/祖细胞的标记物。然而，Flesken-Nikitin等[8]研究发现，这些Lgr5阳性干细胞定位于卵巢门(即OSE、间皮和输卵管上皮的交界处)，在排卵后增殖增强，并通过自我更新修复排卵后受损的卵巢部位；随后将敲除了抑癌基因Trp53和Rb1的卵巢门干细胞注入到8只小鼠腹腔，其中7只发展为高级别浆液性癌，并有5只发生肺转移，可能是卵巢癌的起源。这些研究结果也许还与临床相关，因为OSE和输卵管上皮被认为是卵巢癌的起源，而卵巢门为组织的交界性区域，因此卵巢和输卵管中Lgr5阳性干细胞可能是卵巢癌的起源细胞。
3 Lgr5在卵巢癌中的表达、定位
Lgr5在结肠、直肠、胃和皮肤等[9-11]多种肿瘤中均过表达。
翟颖仙等[12]通过免疫组织化学分析了33例卵巢浆液性乳头状腺癌、6例卵巢浆液性囊腺瘤和6例正常卵巢组织中Lgr5的表达，发现Lgr5主要表达在细胞
Lgr5与卵巢癌关系的研究进展
