《中国药典》2020版—生物制品病毒安全性控制

生物制品病毒安全性控制

1. 概述

生物制品通常以微生物或人/动物源的细胞、组织和体液等为起始原材料，其制备过程或制剂中可能添加人或动物来源的原材料或辅料，这些起始原材料、原材料或辅料潜在的病毒污染是影响产品安全性的关键因素。

本通则是对生物制品病毒安全性控制的基本要求，旨在控制生物制品的病毒安全性风险，保证产品质量。本通则适用于本版药典生物制品定义范围的相关产品。涉及传染性海绵状脑病（TSE）等相关的传染因子，还应符合国家其他相关法规要求。

2. 一般原则

2.1 风险评估

生物制品理论上都存在病毒污染的潜在风险，但不同类型的生物制品在来源、潜在污染病毒的特性、制备工艺及临床应用的给药方式和适用人群等方面的不同，导致其病毒安全性风险大小存在差异。因此，生物制品的病毒安全性控制要求，应建立在风险评估的基础上结合产品特点综合考虑。

2.2 全过程控制

生物制品病毒安全性控制应体现在生物制品质量控制的全过程。其基本要素包括对生产过程使用的相关物料（起始原材料、原材料和辅料）的来源控制、病毒污染筛查或处理，生产工艺对病毒的清除作用，以及对产品（包括中间产物和成品）病毒污染的检测。

2.3 全生命周期管理

工艺变更对病毒清除的影响应加以评估，根据影响程度，对病毒清除步骤进行必要的确认或再验证。必要时还应通过上市后监测追溯产品病毒安全性，保证生物制品全生命周期的病毒安全性控制。

2.4 不同类别生物制品病毒安全性控制要点

2.4.1 人血液制品

人血液制品起始原材料为健康人血浆，存在经血传播病毒的安全性风险，人血液制品的病毒安全性控制应包含生物制品病毒安全性控制的所有要素，重点应考虑人血浆来源的病毒风险控制和生产工艺过程的病毒清除能力，必要时应实施对上市产品病毒安全性的追溯。

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2.4.2 动物体液/组织来源制品

动物体液/组织来源制品的病毒污染最大风险来源于起始原材料。重点应考虑起始原材料的动物病毒特别是人畜共患病毒的风险控制，以及生产工艺过程的病毒清除能力，必要时应对产品进行病毒污染的检测。

2.4.3 疫苗

疫苗制品的病毒安全性控制以对起始原材料、原材料和辅料的病毒污染来源控制为主，主要包括病毒污染的检测和筛查。采用非重组技术生产的灭活疫苗，其生产工艺中针对目标病毒的灭活处理和验证应按具体品种的相关要求执行；采用重组技术生产的疫苗还应符合重组治疗性生物制品的相关要求。

2.4.4 重组治疗性生物制品

重组治疗性生物制品的病毒安全性控制应在风险评估的基础上，重点考虑对工程细胞基质、工程菌、原材料和辅料的病毒污染来源控制。采用动物细胞表达的重组治疗性生物制品还应重点考虑生产工艺过程的病毒清除能力。

2.4.5 基因治疗产品

基因治疗产品的病毒安全性控制应在风险评估的基础上，重点考虑对细胞基质、菌毒种、原材料和辅料的病毒污染来源控制。采用病毒为载体的基因治疗产品，还应建立与病毒载体特性及生产工艺特点相适应的病毒风险评估和控制要求，如对非复制型病毒载体生产工艺应关注产生复制型病毒的风险和控制，复制型病毒载体生产应关注产生野生型病毒的风险和控制，生产过程中使用辅助病毒的，应评估和验证生产工艺对辅助病毒的清除能力。如可行，应评估病毒载体纯化工艺对相应病毒的清除能力。

3. 病毒安全性控制的具体要求

3.1 来源控制

3.1.1 起始原材料

生物制品的起始原材料起始原材料主要包括生产用细胞基质、菌毒种、血液制品生产用原料血浆和动物体液/组织，应分别符合“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”、“生物制品生产检定用菌毒种规程”、“血液制品生产用原料血浆”、“人用马免疫血清制品总论”及“生物制品常用实验动物质量控制”的相关要求。

人血液制品生产用原料血浆病毒安全性控制，应重点考虑供血浆者的筛查、单份血浆和合并血浆的病毒检测。

源自动物组织或体液的生物制品，如动物来源的免疫血清、体液或器官等，应控制动物的来源

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并实施检疫/检疫期管理，不得使用来自疫区的动物，保持动物的清洁卫生，发现存在健康隐患的动物，应及时处理或予以淘汰。

3.1.2 原材料及辅料

应符合“生物制品原材料及辅料质量控制规程”相关要求。应尽可能选择无病毒安全性风险或低风险的原材料和辅料用于生物制品生产，如选择采用重组技术生产的生物材料替代动物源性生物材料，或采用化学材料替代生物材料。

3.2 生产过程控制

3.2.1 产品制备工艺

生物制品制备过程包含的理化工艺步骤可能具有一定的病毒清除作用，通过工艺开发和验证可证明生产工艺对于潜在病毒污染的整体清除作用。由于产品制备工艺通常会在工艺参数允许的范围内变化，可能导致其病毒清除作用难以控制在恒定水平，因此，应明确影响病毒清除效果的关键工艺参数及控制范围，并在此基础上建立充分的产品制备工艺过程的控制策略。当产品制备工艺不足以达到有效清除病毒、控制产品病毒安全性的目的时，应增加特定的病毒清除工艺步骤。

3.2.2 特定病毒清除工艺步骤

特定病毒清除工艺步骤是在生物制品生产过程中为去除/灭活潜在污染病毒而加入的，这些步骤可能不是产品制备或纯化所必须的。 根据潜在污染病毒的特性，结合产品特性和生产工艺、病毒清除工艺的作用机制和清除能力的综合评估，选择适宜的病毒清除工艺（包括作用机制的选择，以及单一或组合工艺步骤的选择等）。病毒去除/灭活工艺效果应经过验证并符合相关要求。

对于特定的病毒清除工艺步骤，应明确影响病毒清除效果的关键工艺参数以及相应参数设定范围对病毒清除效果的影响。某些特定的病毒清除工艺步骤可能会对生物制品活性成分产生影响，如活性成分的降解/聚合或结构改变等，因此应根据病毒清除工艺对产品质量的影响情况进行综合评估，选择适宜的病毒清除方法，明确病毒清除工艺步骤涉及的中间产物的关键参数，如蛋白浓度、pH 等，并评估病毒清除步骤对产品关键质量属性的影响。

3.3 产品病毒污染的检测

3.3.1 病毒污染检测设置的原则

病毒污染检测结果的准确性和可靠性与污染来源、污染病毒的特性、生产工艺步骤等密切相关， 某些情况下因未加工粗品（未经任何纯化工艺步骤处理的初加工合并物，如扩增或发酵产物，或经过一次或多次回收/分离提取后集中起来的生物材料，如混合血浆、混合的抗血清等）可能具有细胞毒性作用，或污染病毒随着生产过程中的某阶段中间产物的部分加工处理而失去活性，从而影响病毒检测结果，因此，应综合上述因素确定对生产过程中最适阶段的中间产物或成品进行取样和检

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