第十一章非营养物质代谢

第十一章 非营养物质代谢

第一节生物转化作用

一、体内非营养物质有内源与外源性两类

人体内不可避免地存在许多非营养物质，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分，又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用。机体在排出这些非营养物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿排出，这一过程称为生物转化作用（biotransformation）。肝是机体内生物转化最重要的器官。皮肤、肺及肾等亦有一定的生物转化作用。需进行生物转化的非营养物质按其来源有内源性和外源性之分。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物（如胺类、胆红素等）以及发挥生理作用后有待灭活的各种生物活性物质（如激素、神经递质等）。外源性物质系人体在日常生活和（或）生产过程中不可避免接触的异源物（xenobiotics），如药物、食品添加剂、环境化学污染物等和从肠道吸收的腐败产物。大约超过20万种环境化学物存在，除个别因系水溶性可直接以原形由胆汁或尿排出外，绝大部分因系脂溶性需经生物转化作用才能排出体外。

二、肝的生物转化作用不等于解毒作用

生物转化作用的生理意义在于：一则通过生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失（灭活）；或使有毒物质的毒性减低或消除，也称解毒作用（detoxification)。另则通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿排出体外。但应该指出的是，有些非营养物质经过肝的生物转化作用后，虽然溶解性增加，但其毒性反而增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如烟草中含有一种多环芳烃类化合物苯并（a) -}芘（benzo( a) pyrene，BaP)，其本身没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。有的药物如环磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中药大黄等需经生物转化后才能成为有活性的药物。这显示了肝生物转化作用的解毒与致毒双重性的特点。

三、肝的生物转化作用包括两相反应

肝的生物转化过程非常复杂，至少有30多种酶促反应涉及非营养物质代谢。肝的生物转化可分为两相反应。第一相反应包括氧化（oxidation）、还原（reduction）和水解（hydrolysis）。许多物质通过第一相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才能最终排出体外，这些结合反应（conjugation）属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反映了肝生物转化作用的连续性特点。如阿司匹林常先水解成水杨酸后再经与葡糖醛酸的结合反应才能排出体外。此外同一种非营养物质可以进行不

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234 第二篇 物质代谢及其调节

同类型的生物转化反应，产生不同的转化产物，这体现了肝生物转化反应类型的多样性特点。例如，阿司匹林先水解生成水杨酸，后者既可与葡糖醛酸结合转化成β—葡糖醛酸苷，又可与甘氨酸结合成水杨酰甘氨酸，还可水解后先氧化成羟基水杨酸，再进行多种结合反应。肝内参与生物转化的主要酶类列于表11-1。

（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应

1．单加氧酶系是氧化非营养物质最重要的酶 肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是定位于肝细胞微粒体的依赖细胞色素P450的单加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenases,CYP)。单加氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素P450（血红素蛋白）；另一种是NADPH一细胞色素P450还原酶（以FAD为辅基的黄酶）。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水，故该酶又称羟化酶（hydroxylase）或称混合功能氧化酶（mixed function oxidase，MFO）（详见第八章生物氧化）。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。据估计，人类基因组至少编码14个家族的CYP。迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞CYP分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%一60%，又可进一步分为A,B,C等亚族。对异源物进行生物转化的CYP主要是CYP1,CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3 A4 , CYP2 C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。由此实现的羟化作用（hydroxylation)是最重要的改变异源物溶解性的反应类型。单加氧酶系催化的基本反应如下：

RH+O2+NADPH+H+___单加氧酶___ROH+NADP+H2O

单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多

第十一章 非营养物质代谢 235

重要物质的羟化过程，如维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25-（OH）2 D3，胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。然而应该指出的是，有些致癌物质经氧化后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后却生成有毒或致癌物质。例如，发霉的谷物、花生等常含有黄曲霉素B1，经单加氧酶系作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为致原发性肝癌发生的重要危险因素。

2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 存在于肝细胞线粒体内的单胺氧化酶（mono-amine oxidase, MAO）是另一类参与生物转化的氧化酶类。属于黄素酶类，可催化蛋白质腐败作用等产生的脂肪族和芳香族胺类物质（如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等）以及一些肾上腺素能药物如5-羟色胺、儿茶酚胺类等的氧化脱氨基作用生成相应的醛类，后者进一步在胞质中醛脱氢酶催化下进一步氧化成酸，使之丧失生物活性。

RCH2NH2＋02＋H2O?RCHO＋NH3＋H2O2

胺 醛

RCHO＋NAD+＋H2O?RCOOH＋NADH＋H+

3. 醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸 肝细胞胞质存在非常活跃的以NAD+为辅酶的醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase, ADH），可催化醇类氧化成醛，后者再由线粒体或

胞质醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）的催化生成相应的酸类。

RCH2OH+NAD+?????RCHO+NADH+H+ RCHO+NAD++H2O?????RCOOH+NADH+H+

乙醇（ethanol）作为饮料和调味剂广为利用。人类摄入的乙醇可被胃（吸收30%）和小

肠上段（吸收70%）迅速吸收。饮入体内的乙醇约有2%不经转化便从肺呼出或随尿排出，其余部分在肝进行生物转化，由醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸。乙醇在体内的氧化速度约为2. 2mmo1/(kg·h)［100mg/ (kg·h)］，相当于70kg体重的人每小时氧化纯乙醇11ml。长期饮酒或慢性乙醇中毒除经ADH氧化外，还可使肝内质网增多，稳定内质网内CYP2E1的活性和诱导其合成，即启动肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS )。MEOS是乙醇一P450单加氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时起作用。值得注意的是，乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇彻底氧化产生ATP，还可增加肝对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，产生大量脂质过氧化物，引发肝细胞氧化损伤。ADH与MEOS的细胞定位及特性见表11-2。

醛脱氢酶醇脱氢酶