替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识
抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病如急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和缺血性卒中的基本治疗策略。现有的抗血小板药物中（表1），阿司匹林通过抑制环 氧合酶和血栓素A?的合成发挥抗血小板聚集 的作用，噻吩吡啶类（氯吡格雷、替格瑞洛）通过抑制血小板ADP受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶类的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路。血小板糖蛋白（glycoprote in，GP）Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂可通过占据受体的结合位点，使之不能与黏附蛋白相结合，从而特异且快速地抑制血小板聚集（图1）[1]。目前国内应用最主要的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）是替罗非班，其他GPI尚需进口。
表1. 不同抗血小板药物的分类
图1. 不同抗血小板药物的作用机制示意图
目前替罗非班已广泛应用于冠状动脉硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interventions，PCI），国内外均积累了丰富的临床研究证据[2－11]，并已得到2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio－Thoracic Surgery，EACTS）《心肌血运重建指南》、中国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2
019）》、2 019年《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）》等国内外冠状动脉粥样硬化性心脏病权威指南的推荐：对于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST－elevationmyocardial infarction，STEMI）患者，若血栓负荷重、冠状动脉造影出现血流慢或无复流、存在呕吐或处于无法进食的状态、双联抗血小板药物服用时间距直接PCI时间间隔较短或存在氯吡格雷抵抗等情况时，推荐使用替罗非班，10～25 μg/kg静脉推注，随后0.15 μg/（kg·min）滴注18～36 h，可根据患者年龄、性别、体重等因素个体化调整替罗非班用量（分层剂量：半量或减量）；对具有高危因素且没有预先给予足够P2Y12受体拮抗剂抗血小板药物治疗，或接受双联抗血小板药物治疗且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脉综合征（non－ST segment elevation acute coronarysyndrome，NSTE－ACS）患者，介入治疗中可考虑应用替罗非班[12－14]。
卒中是导致人类高残疾率和高死亡率的主要疾病之一，且复发率高，疾病负担沉重。中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）数据显示，我国缺血性卒中患者1年内复发率为14.7％，有并发症的患者复发率可达28.8％[15]。对氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）和新发TIA和轻型缺血性卒中血小板抑制研究（The Platelet－oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，
POINT）进行的一项汇总分析结果显示，即使使用双抗治疗，仍有6.3％的患者发生卒中复发[16]。静脉溶栓是早期（4.5 h内）再灌注的首选方法[17]。有多中心研究表明，静脉溶栓后约11.8％的患者可能出现临床恶化（NIHSS评分≥4分），其中82％患者发生持续闭塞或再闭塞[18]。溶栓联合抗血小板治疗可能会减少再闭塞的发生[19]。近些年来，越来越多的研究证据支持替罗非班可作为缺血性卒中、颅内动脉瘤等动脉粥样硬化性心脑血管疾病血管内治疗的辅助治疗选择，《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》、2019年《中国脑血管病临床管理指南（节选版）——缺血性脑血管病临床管理》也推荐桥接治疗或血管内治疗围手术期使用替罗非班安全性较好[17－19]，但临床实际中的使用经验仍相对不足，对于给药方式、剂量和疗程仍缺乏治疗标准。为促进临床医师更加合理、规范地使用替罗非班，中国卒中学会组织国内相关专家成立《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》编写委员会，参考国内外抗血小板治疗相关指南与专家共识，全面复习替罗非班相关最新文献，结合中国替罗非班的实际应用情况，特编写本专家共识。本指南采用的推荐级别和证据分类采用美国心脏学会（American Heart Association，AHA）和美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）的统一方法。
1 替罗非班的药理机制和药代动力学
GPⅡb/Ⅲa受体是一种原型整联蛋白，仅表达于血小板及巨核细胞表面[20]。在被激活后，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体数量可增加至80 000～90 000[21]，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路[22]。替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，分子量为495.08，其对GPⅡb/Ⅲa受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPⅡb/Ⅲa受体的结合模式也是可逆的[23]，可灵活应用，安全性较高。
替罗非班在静脉注射后5 mi n内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间＜30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度。因半衰期短（1.4～1.8 h），需要持续给药，大约50％的患者在停药4 h后血小板聚集功能恢复。因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。
替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65％，肾脏清除率占血浆清除率的39％～69％；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率＜30 mL/min的患者，替罗非班的半衰期可延长3倍，此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。
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