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内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议(2015)
静脉血栓栓塞症(VTE)是住院患者的常见并发症和重要死亡原因之一。临床上，外科住院患者VTE的预防已受到重视Llj，而内科住院患者VTE的预防则相对不足。内科患者VTE通常发病隐匿、临床症状不明显、诊治成本高，因此，科学评估内科患者VTE风险从而对高风险内科患者采取预防措施显得尤为重要。 近年来，新的内科住院患者VTE预防的循证
医学证据不断出现，由此在2009年版本的基础上，我们再次组织国内相关学科的专家对内科住
院患者VTE的患病率、危险因素、预防方法原则进行了讨论，形成此专家建议，供临床医师参考。
一、概述
(一)相关定义：VTE是包括深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PTE)在内的一组血栓栓塞性疾病，是遗传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病。
DVT是指血液在深静脉内异常凝结，导致静脉回流障碍的疾病好发于下肢深静脉，可无症状或局部疼痛、压痛和远端肢体水肿。发生于腘静脉以上的近端DVT是PTE栓子的重要来源。
PTE是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，可导致呼吸循环功能障碍，常表现为呼吸困难、胸闷、胸痛，严重时可发生低血压、休克甚至猝死。
(二)内科住院患者VTE患病率与危险因素
1．患病率：致死性PTE是猝死的主要原因之一，综合医院死于PTE的患者中仅25％有近期手术史，其他均为因内科疾病而制动的患者，占内科患者总死亡人数的10％。国际大规模临床研究结果显示，内科住院患者如不采取血栓预防措施，VTE的患病率为4.96％～14.90％，约有5％可能患致死性PTE。在危重患者中VTE的患病率更高．重症监护病房(ICU)患者VTE患病率为28％～33％；急性心肌梗死(AMI)患者为22％；慢性心力衰竭患者为
26％，且其危险性随左心室射血分数的减低而增加；急性脑卒中偏瘫患者VTE的患病率达30％～50％。恶性肿瘤患者发生VTE的风险至少增加6倍，并导致其生存率下降。恶性肿瘤患者的治疗会进一步增加VTE发生的风险，如
手术、放疗、化疗、激素等治疗。
国内的研究结果显示，VTE患病率在ICU患者中为27％，在脑卒中患者为12．4％～21．7％，在心血管疾病患者中为4．0％。老年内科住院患者VTE的患病率为9．7％，其中PTE为1．9％，慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者DVT的患病率为9．7％。呼吸衰竭患者的VTE患病率为16．4％，接受机械通气者为23．5％，位居各疾病之首；其次是急性脑梗死(15．6％)和急性感染性疾病(14．3％)。中国肺癌患者中，VTE发生率为13．2％，其中下肢DVT单独发生率6．2％，PTE单独发生率4．9％，同时发生DVT和PTE的患者为2．1％。
2．危险因素：内科住院患者发生VTE的危险因素包括以下3个方面：(1)导致急性入院的因素，如急性呼吸衰
竭、急性脑卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、AMI及其他导致活动受限(>3 d)的情况等；(2)基础和慢性疾病，如VTE
病史、静脉曲张、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、偏瘫、年龄>75岁、慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖、胶原血管病及易栓症等；(3)能增加VTE患病危险的治疗措施，如机械通气、中心静脉置管、抗肿瘤治疗、永久性起搏器置入、激素
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替代治疗等。存在两项以上危险因素的患者发生
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VTE的风险更高。
3．内科住院患者VTE预防现状：来自国际急症内科住院患者VTE调查结果显示，住院的VTE高危患者中仅39％～40％进行了预防。我国内科VTE高危患者接受预防的仅为13．0％～20．2％，其中ICU的VTE预防比率为16．9％；
COPD急性加重患者VTE预防率为26.6％。
(三)VTE预防效果评价：VTE预防包括机械预防和药物预防。
1．机械预防效果评价：包括分级加压弹力袜(GCS)、间歇充气加压泵(IPC)和足底静脉泵(VFP)。目前单独机械性预防措施在内科住院患者中的疗效尚缺乏大规模随机对照临床研究。一项涉及全球9个国家的3 114例急性
脑卒中患者，比较过膝长筒袜与膝下长筒袜预防VTE的效果，结果显示过膝长筒袜组VTE发生率(6.3％)低于膝下
长筒袜组(8.8％)，而皮肤破损的发生率两组间差异无统计学意。缺血性脑卒中患者GCS+IPC联合预防VTE与单用GCS相比，应用10d后经超声诊断的DVT发生率在联合预防组为4.7％,而单用组为15．9％。单纯机械预防不能
替代药物预防。
2．药物预防效果评价：包括低剂量普通肝素(LDUH)、低分子肝素(IMWH)、磺达肝癸钠和新型口服抗凝药。 (1)LDUH：皮下注射LDUH可以预防VTE。早期研究结果证实，与应用安慰剂比较使用LDUH降低无症状DVT的患病率，但住院病死率的差异无统计学意义。在ICU患者中，与安慰剂组比较使用LDUH患者VTE发生的相对危险降低55.0％。LDUH的有效剂量为5000U，LDUH 3次/d的疗效是否优于2次/d尚不明确。LDUH 3次/d组的主要出血事件增加，而LDUH 2次/d组的VTE事件虽有增加但不显著。基于患者依从性和耐受性，LDUH 2次/d可能优于3次/d。
(2)LMWH：LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组的总体VTE危险比安慰剂组减少50％，有效剂量为依诺肝素40mg皮下注射，1次/d；达肝素5000U，1次/d。在221例重症COPD机械通气治疗患者中，那屈肝素组较安慰剂组的DVT相对危险降低了45％，而大出血发生率未
增加。亚组分析结果显示，充血性心力衰竭患者(纽约心功能分级Ⅲ、Ⅳ级)中，依诺肝素40 mg/d组的VTE患病率为
4.0％，安慰剂组为14.6％。
采用GCS联合LMWH与单独采用OCS的预防VTE发生率低(0.8％比8.1％，P=0．01)，提示机械预防联合药物预防可能优于单独机械预防。
LMWH预防用药时间一般为6～14 d。在一项超过4 000例患者延长使用LMWH的随机研究中，分别给予LMWH
6～14d和30 d，经下肢加压超声(CUS)筛查证实，VTE患病率分别为4.9％和2.8％，有症状的VTE分别为1．1％和0.3％，
但延长预防组出血和大出血发生率增加，全因病死率无差异。2010年一项入组6 085例急症内科患者的临床研究结果再次证实，延长预防时间可能导致大出血风险增加。
直接比较LDUH和LMWH疗效的4项临床随机对照试验结果显示，DVT患病率和出血事件二者间差异无统计学意义；一项系统回顾分析结果显示，用LDUH和LMWH进行血栓预防时二者大出血发生率相似。但在另一项纳入8项研究的荟萃分析中，LMWH比LDUH组大出血的发生率减低52％。在1 762例急性缺血性脑卒中患者中，LMWH(依诺肝素，40 mg／d)较LDUH(5000 U，2次／d)预防DVT尤其是近端DVT的发生更有效，且不增加出血并发症。荟萃分析结果显示，急性缺血性脑卒中、患者无症状
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DVT患病率在LDUH组为22％，而在达那肝素和依诺肝素组为13％。由于LMWH的疗效不亚于LDUH．并且其生物利用度更好，蛋白结合率更低，不良反应更少，加之不需要监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、全血激活凝血时间(ACT)等凝血指标，临床应用简便易行。
(3)磺达肝癸钠：磺达肝癸钠2．5 mg 1次/d可有效预防内科住院患者VTE的发生。6～14d后，磺达肝癸钠VTE总患病率为5.2％，安慰剂组为10.5％。在充血性心力衰竭(美国纽约心功能分级Ⅲ、Ⅳ级)、急性呼吸系统疾病、急性感染性疾病患者及入院时同时存在多个危险因素的患者中，磺达肝癸钠预防VTE的疗效优于安慰剂。
(4)新型口服抗凝药：新型抗凝药物用于VTE预防主要应用在外科手术特别是骨科，用于内科患 者VTE预防的研究较少。尚无短期服用(<14 d)阿哌沙班进行内科患者VTE预防的研究结果。
内科急症住院患者服用阿哌沙班2．5 mg／d 30 d与应用依诺肝素40 mg／d 6～14 d比较，前者预防效果未显优势，但出血风险增加。转移癌患者在化疗开始4周内服用不同剂量的阿哌沙班(5mg、10mg与20 mg)12周后对比发现，服用阿哌沙班者未发生VTE且出血风险无增加。已抗凝治疗6～12个月的内科患者每天两次服用阿哌沙班2.5 mg
或5.0mg观察12个月，与安慰剂比较，服用阿哌沙班的患者VTE复发率低于服用安慰剂的患者且出血风险无明显增加。
利伐沙班用于内科急症VTE预防不劣于依诺肝素，延长利伐沙班治疗期可降低VTE风险．但显著升高出血风险。比较利伐沙班和依诺肝素对VTE的预防作用，纳入8 101例内科急症住院患者，10d时，利伐沙班(10 mg/d)组与依诺肝素
(40 mg／d)组VTE发生率均为2.7％，临床相关性出血率分别为2.8％和1.2％；35 d时利伐沙班组与依诺肝素组VTE
发生率分别4.4％和5.7％，出血率分别为4.1％和1.7%。
(5)维生素K拮抗剂(VKA)：服用VKA预防内科住院患者VTE的研究较少。一项前瞻性随机试验观察了311例进展
期乳腺癌接受化疗患者口服华法林的疗效，研究结果显示有症状的VTE患病率在低剂量华法林组[凝血酶原国际标准化比率(INR)维持在1．3～1．9]为0．8％，而安慰剂组为4．5%。对2185例肺癌患者荟萃分析发现，使用VKA或普通肝素均可降低患者VTE发生率，但两者均增加了出血风险。 二、预防指征与方法
(一)需要进行VTE预防的内科患者：应对所有内科住院患者进行VTE风险评估，并考虑是否需要进行VTE预防。如何评估内科住院患者的VTE风险，各国指南推荐的风险因素和评估标准不尽相同，可考虑选择以下两种方法之一进行VTE风险评估和预防。
1．关国胸科医师学院内科患者VTE预防指南第9版中Padua预测评分标准：见表1。积分≥4的患者VTE患病风险高，须按照推荐的措施进行VTE预防。
表1 内科住院患者静脉血栓栓塞症风险因素Padua评分标准 危险因素
活动性恶性肿瘤，患者先前有局部或远端转移和(或)6个月内接受过化疗和放疗既往静脉血栓栓塞症
评分
3 3 3
制动，患者身体原因或遵医嘱需卧床休息至少3 d
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有血栓形成倾向，抗凝血酶缺陷症，蛋白C或S缺乏，Leiden V因子、凝血酶原G20210A突变，抗磷脂 抗体综合征
3 2 1
近期(≤1个月)创伤或外科手术年龄≥70岁
心脏和(或)呼吸衰竭
1 1 1 1 1
急性心肌梗死和(或)缺血性脑卒中急性感染和(或)风湿性疾病
肥胖(体质指数≥30 kg／m2)
正在进行激素治疗
2．对下列内科住院患者进行VTE预防：40岁以上因急性内科疾病住院患者，卧床>3 d，同时合并下列病症或危险因素之一：呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重、急性脑梗死、心力衰竭(美国纽约心功能分级Ⅲ或Ⅳ级)、急性感染性疾病(重症感染或感染中毒症)、急性冠状动脉综合征、VTE病史、恶性肿瘤、炎性肠病、慢性肾脏疾病、下肢静脉曲张、肥胖(体质指数>30 kg/m2)及年龄>75岁。
该评分模型建立基于对1 180例内科住院患者前瞻性观察，60.3％的患者为低风险，39.7％的患者为高风险。在未进行VTE预防的患者中，高风险患者和低风险患者发生VTE的比率分别为11．0％和0．3%[风险比(HR)=32.95％
CI：4．1～251.0]，在高风险患者中，DVT、非致命PTE、致命PTE发生率分别为6.7％、3.9％和0.4%。
(二)VTE预防方法推荐：建议对所有符合上述条件的内科住院患者和(或)Padua评分≥4分的VTE高风险内科住院患者进行预防。根据个体情况选择一种机械预防和(或)一种药物预防措施；预防一般需6～14d，目前无临床证据表明需延长预防时间。预防过程中应对患者的VTE和出血风险进行动态评估。
1．机械性预防措施：无机械预防禁忌证的患者建议用以下方法预防VTE：(1)无抗凝药物应用禁忌的患者建议机械预防与药物预防联合应用；(2)出血性和(或)缺血性脑卒中，抗凝预防弊大于利的患者及有抗凝禁忌的患者建议单用机械预防。(3)患肢无法或不宜应用机械性预防措施者可以在对侧实施预防。机械预防禁忌证：严重下肢动脉硬化性缺血、充血性心力衰竭、肺水肿、下肢DVT(GCS除外)、血栓性静脉炎、下肢局部严重病变如皮炎、坏疽、近期手术及严重畸形等。
2．药物预防措施：对于存在危险因素的内科住院患者，必须仔细权衡血栓与出血风险(见附录一)，如无禁忌证，根据患者情况，可选择以下1种药物进行预防。(1)LDUH 5000 U，皮下注射，1次／12 h。LDUH禁忌证：活动性出血、活动性消化道溃疡、凝血功能障碍、外伤与术后渗血、先兆流产、产后恶性高血压、细菌性心内膜炎、严重肝肾功能损害及对肝素过敏者。LDUH应用中需重视的几个问题：①密切观察出血并发症和严重出血危险，一旦发生，除立即停用肝素外，可静脉注射硫酸鱼精蛋白(1 mg／100 U肝素)；②用药期间对年龄>75岁、肾功能不全、进展期肿瘤等出血风险较高的人群宜监测APTT以调整剂量；③监测血小板计数，警惕肝素诱导的血小板减少症(HIT)，如血小板计数下降50％以上，并除外其他因素引起的血小板下降，应立即停用肝素(见附录二)。(2)LMWH：皮下注射1次/d。LMWH的禁忌证：对LMWH过敏，其余禁忌证同普通肝素。LMWH应用中需要注意的问题：
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内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议(2015)
