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化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行 【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号： 化学药物杂质研究技术指导原则 （第二稿）
二ΟΟ 四年三月十八日 目录
一、概述.......................................................... 2 二、杂质的分类.................................................... 2 三、分析方法...................................................... 3 （一）、分析方法的选择.......................................... 4 １、有机杂质的分析方法....................................... 4 ２、无机杂质的分析方法....................................... 4 （二）、分析方法的验证.......................................... 5 （三）、有机杂质的定量方式....................................... 7 四、杂质检测数据的积累............................................ 8 五、杂质限度的制订............................................... 10 （一）、有机杂质的限度确定...................................... 11 1、创新药物................................................ 11 2、仿制已有国家标准的药品................................... 12 3、其它新药................................................ 13 （二）、无机杂质的限度确定...................................... 13
六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7]................... 14 七、结语......................................................... 15 八、名词解释..................................................... 15 九、附件......................................................... 15 十、参考文献..................................................... 17 十一、起草说明................................................... 17 十二、著者....................................................... 19 1
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一、概述
任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确 地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理 限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不 良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青 霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进 行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上 市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际 情况制定的。目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量， 保证人民的用药安全。由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研 究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个 基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对 杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的 范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已 有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原 则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研 究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产 申请，也适用于临床研究的申请。 二、杂质的分类
药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留 2
溶剂。按照其来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及 试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按结 构关系，杂质又可分为：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和 聚合物等。按照其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。本指导原则按 照杂质的类别和性质展开讨论。
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，可能是已知的或未知的、挥发 性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关 系，故通常又可称之为有关物质。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常 是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、 无机盐、助滤剂、活性炭等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有 机溶剂残留量研究的技术指导原则。
对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指 导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。
生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。 三、分析方法
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性，因此，在进行杂质研究 时首要问题是选择合适的杂质分析方法。 3
（一）、分析方法的选择
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１、有机杂质的分析方法
有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产 物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质与主药 进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与 更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段结合可使 几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离检测。在质量标准中 普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄层色谱法(Thin Layer Chromatography；TLC)、气 相色谱法(Gas Chromatography ； GC) 和毛细管电泳法（ Capillary Electrophoresis；CE）。可根据待测物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的 控制要求等确定检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进 行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC 及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同 检测器结果的相互补充等。 ２、无机杂质的分析方法
无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药 品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评 价药品生产工艺的状况有重要意义。对于无机杂质的检测，各国药典都收载了 经典、简便而有行之有效的方法，对于成熟的生产工艺的仿制，可根据实际情 况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新 4
药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱－质谱（ICP-MS）等分析 技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产 工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。
在通常情况下，采用炽灼残渣法检测不挥发性无机物。笼统控制产品中的 金属阳离子杂质称为重金属（包含了银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、 锌、钴与镍等）；因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为 重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。如需对某种（些）特定金属离子 或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收 分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典收载的铁盐、铵盐、 硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同 时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品，故需采用灵敏度高、专属性强的砷 盐检查法进行专门考察和控制，各国药典收载的方法已历经多年验证，行之有 效，应加以引用。
由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化 剂或pH调节剂等，故考察其在产品中的残留量，可反映产品洁净程度，应采用 药典中的经典方法进行检测。如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典 方法检测可能引入产品的痕量残留物。
对于药典尚未收载的无机杂质（如磷酸盐、亚磷酸盐、铝离子、铬离子等） 的检测，可根据其理化特性，采用具有一定专属性、灵敏度等要求的方法，如 离子色谱法、原子吸收分光光度法、比色法等。 （二）、分析方法的验证
杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和可 5
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(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
