抑郁症发病机制研究进展

抑郁症发病机制研究进展

徐永君，盛 慧 综述 倪 鑫 审校

【摘 要】摘要 抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病，其发病机制目前尚未完全阐明。现从炎症反应学说、单胺类神经递质及其受体学说、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调学说、神经营养因子学说以及多因素综合作用共5个方面总结其发病机制。

【期刊名称】安徽医科大学学报 【年(卷),期】2012(047)003 【总页数】4

【关键词】关键词 抑郁症;单胺类神经递质;HPA轴;神经营养因子;炎症反应 抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病，其具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点。根据不同的分类标准，有内源性、外源性、原发性、继发性抑郁症等众多亚型，其发病机制复杂，涉及遗传、人格和社会环境等众多因素，但无论哪种抑郁症亚型其发病都伴随单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴功能失调、神经营养因子和炎症反应等生物学机制，因此本文主要从生物学角度探讨抑郁症发病机制的研究进展。

1 炎症反应学说

1.1 炎症反应学说的提出 1995年，Maes et al［1］报道重症抑郁症患者血浆阳性急性期蛋白浓度升高，阴性急性期蛋白浓度降低。而阳性急性期蛋白升高和阴性急性期蛋白降低被认为是机体处于炎症状态的标志，Maes et al［1］进而推测抑郁症可能与机体的炎症反应有关，并于1999年提出了抑郁症的炎症

反应学说，认为抑郁症可看作是一种精神神经免疫性失调，其发病与炎症反应系统激活有关。机体通过释放炎性细胞因子导致外周免疫激活，进而引起神经内分泌以及免疫系统功能紊乱，导致了抑郁症的发生。

1.2 炎症因子及其分类 炎症因子是炎症细胞因子简称，指参与炎症反应的各种细胞因子。细胞因子是由活化免疫细胞分泌的具有生物学特性的亲水性异质性多肽或小分子蛋白，主要有白介素(interleukin，IL)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、干扰素 (interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等。根据其在炎症反应中的不同作用又分为致炎性细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β 等和抗炎性细胞因子，如 IL-4、IL-10、IL-13 等。

1.3 炎症因子导致抑郁症发生的可能机制 临床研究［2］发现抑郁症患者 IL-1、TNF-α等细胞因子水平较正常人明显升高，中枢一些促炎因子IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等表达上升，而抗炎因子 IL-4、IL-8和IL-10在应用抗抑郁药物后表达上升［3］。

1.3.1 炎症细胞因子与核转录因子 κB(NF-κB)NF-κB是一类早期转录因子，包括5个亚单位:Rel、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)和 p65，不同亚单位可以形成同源或异源二聚体与靶基因上特定的序列结合调节基因转录。Kassed et al［4］研究发现NF-κB可引起焦虑，而缺乏NF-κB的p50亚基的小鼠则表现出焦虑减轻。而给予NF-κB阻断剂后，动物糖水消耗量明显增加，动物的抑郁症状能明显减轻。NF-κB通常被内在抑制剂IκB抑制处于非活性状态，对感染和外伤的炎症因子和外周免疫细胞反应代谢起着基本调节作用，NF-κB阻断剂能够抑制IκB的作用进而抑制抑郁症的发生。当机体发生炎症时，炎症因

子使IκB磷酸化失活，导致IκB对NF-κB抑制减弱使NF-κB进入细胞核与特异性κB序列结合，诱导相关基因转录进而促进基因的表达，引起焦虑等抑郁行为的增加。此外，NF-κB在中枢神经系统细胞存活中起重要作用。特别是在海马，NF-κB可能激活NO合成酶导致NO的合成增加，而过多的NO抑制海马神经元发生。同时，NF-κB也能导致炎性细胞因子、活性氧化物和导致神经退行性病变的兴奋性毒素的合成增加，影响中枢神经系统进程的变化，这也被认为与抑郁症发生密切相关。

1.3.2 炎症细胞因子与大脑5-HT系统 动物研究发现［5］，IL-6可以使大鼠海马和前额叶内的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺(dopamine，DA)神经元活动增强。这些神经元活动增强可以加速中枢单胺类神经递质的再摄取，降低突触部位神经递质浓度。提示炎症细胞胞因子可能在与抑郁症密切相关的脑区如下丘脑、海马和大脑前额皮质5-HT的转化中具有重要作用。5-HT合成很大程度上依赖于通过血脑屏障的色氨酸前体(precursor tryptophan，TRP)，而炎症细胞因子通过激活代谢酶吲哚胺 2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)使TRP利用率下降，IDO过度激活导致血浆TRP消耗，伴有5-HT合成明显下降。细胞因子激活的IDO还可以导致IDO介导的犬尿氨酸通路的代谢物如3-羟犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine，3-OH-KYN)和喹啉酸产生增加，这两种物质都是在多种神经退化条件下的神经毒性物质，可在多种精神紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3-OHKYN可能导致氧自由基(reactive oxygenspecies，ROS)过量产生和单胺氧化酶活性增加，导致5-HT的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用5-HT的降低而导致抑郁症。并且，ROS过量表达使突触膜黏附性改变而影响5-HT受体的功能和密度。