IL-1家族及其各成员研究进展概述
目前，已经发现的白介素IL-1家族包含12个成员：IL-1α，IL-1β，IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），IL-18，IL-18BP，IL-33，IL-36A，IL-36B，IL-36G，IL-36ra，IL-37和IL-38。IL-1家族各成员基因结构高度保守，可能来源于共同的祖先。编码IL-1家族基因大多数聚集在人染色体2的400Kb区域（IL-18和IL-33除外）。IL-1家族细胞因子基本都是细胞外分泌，只有IL1RN（编码IL-1Ra的基因）编码一种能够通过内质网和高尔基体分泌细胞因子的经典信号肽。白介素IL-1家族因子可以由多种细胞表达，功能也是多种多样（详见图一）。
图一：白介素IL-1家族各成员表达细胞或靶细胞及其主要功能示意图
注释：IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，
: Fibroblasts,
Epithelial Cells, : NK Cells,
: Neutrophils,
: Astrocytes,
: Macrophages,
: T Cells,
: Monocytes, :
: Megakaryocytes, : Nuocytes,
: Keratinocytes,
: Endothelial Cells, : Mast Cells,
: Eosinophils, : Osteoblasts,
: Basophils, : Dendritic Cells, : B Cells,
: ：
: Kupffer Cells, ：调节免疫反应，
: Chondrocytes,
Plasma Cells；主要功能示意图，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，
调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关；更多内容请关注我们
近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。
白介素IL-1家族成员是是先天免疫和炎症的中枢介质，具有多种局部和全身效应的多效细胞因子，在多发性炎症疾病的生物学中起关键作用。大多数IL-1家族细胞因子具有促炎活性（IL-1α，IL-1β，IL-18，IL-33，IL-36α，β，γ），而部分抗炎作用（IL-1Ra，IL-36Ra，
IL-37，IL-38）。（见图二）除了其免疫调节作用外，其中一些也参与稳态过程的生理调节并直接影响mRNA转录。IL-1家族细胞因子通过结合相应的受体，发挥促炎作用、调节转录水平、前体酶处理、可溶性拮抗剂的释放以及诱饵受体的表达等功能。IL-1家族成员还可以调节参与先天性和适应性免疫的效应细胞的募集和激活。IL-1家族因子也参与慢性疾病的发病机理，包括炎性肠病、类风湿性关节炎和各种自身免疫性和自身炎症性疾病。
图二：白介素IL-1家族各成员促炎或抗炎作用
白介素IL-1家族成员根据其前体长度可以将IL-1家族分为三个亚族：IL-1亚族（包含IL-1α，IL-1β，IL-1Ra和IL-33），IL-18亚族（包含IL-18，IL-18BP和IL-37）以及IL-36亚族（包含IL-36α，β，γ，Ra和IL-38）。IL-1家族细胞因子不仅在防御机制中起重要作用，而且在多种疾病的免疫发病机理中起着重要作用。IL-1家族成员通过与相关的受体复合物结合发挥作用，IL-1α/β受体是IL-1R1和IL-1RAcP复合物，IL-33受体是ST2和IL-1RAcP复合物，IL-18受体是IL-18Rα和IL-18Rβ复合物，IL-36受体是IL-36R和IL-1RAcP复合物，其中IL-1RAcP是共享受体，可以和多个IL-1家族细胞因子结合。受体IL-1R2和SIGIRR（也称为TIR8），作为IL-1家族信号传导的负调节因子，其中SIGIRR没有配体（如图三）。
图三：白介素IL-1家族各亚族成员及其受体
依据白介素IL-1家族的分类情况，我们将按照亚族分类介绍各细胞因子的研究进展。 IL-1亚家族
白介素IL-1亚族包括细胞因子IL-1α，IL-1β，IL-1Ra和IL-33。
白介素IL-1早期被描述为引起发烧的蛋白质，称为人白细胞致热原，主要由IL-1α和IL-1β两种蛋白质组成。IL-1α和IL-1β序列同源性并不高，但他们结合相同的受体复合物，具有相似的生物学活性。在具体的生物学功能上，IL-1α和IL-1β还是存在一些差别的。第一，IL-1α通常与其所产生的细胞质膜关系较大，因此只能局部起作用，而IL-1β可以全身分泌并循环作用；第二，IL-1α表达比较普遍，主要在上皮细胞、角化细胞和内皮细胞中表达，也可以在骨髓细胞表达，IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生；第三，IL-1α在不同部位被各种蛋白酶（包括钙蛋白酶，颗粒酶B和炎性蛋白酶）加工以达到全部活性，相比之下，IL-1β主要由先天性免疫细胞在炎性损伤中表达。IL-1β前体的细胞内加工依赖于半胱天冬酶-1。第四，两个基因在发育过程中和对环境的反应是有差别调控，这在免疫反应中导致了这些细胞因子的不同功能。第五，IL-1α的前域具有核定位序列，有固有的转录反式激活活性，其通过与组蛋白乙酰转移酶的相互作用而增强，并可影响基因表达模式和细胞存活。
白介素IL-1两种不同蛋白质在空间和时间产生的差异，使得他们的生物学功能存在差异。源自坏死细胞的IL-1α可能促进致癌性炎症的发生，如由于皮肤或肝脏毒素中的伤口引起癌发生。IL-1β在慢性局部炎症过度表达，促进肿瘤发生转化。IL-1β在癌症发生的晚期具有重要作用，可以在肿瘤微环境中产生，并通过与血管生成因子（如VEGF）的细胞信号传导相互作用驱动血管生成，实现肿瘤转移扩散。此外，IL-1β通过促进癌症干细胞和上皮细胞间质转化来支持转移。IL-1β还可以参与Th17分化，参与Th17相关细胞因子的产生。
由于IL-1α和IL-1β功能多样性，其生物活性受到严格调控。在正常情况下，IL-1α和IL-1β都以低水平表达，转录和翻译水平需要诱导，加工和分泌需要调节，并且该调节步骤的丧失会导致发热、皮疹和关节炎为特征的综合征。释放的有活性的细胞因子还会受到两种生理机制的阻断。第一，IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）会与IL-1R1紧密结合，从而阻断IL-1α和IL-1β与相应受体的结合，从而阻断IL-1产生作用。第二，IL-1R2是一种诱饵受体，具有与IL-1R1相似的细胞外区域，但不能信号转导。与IL-1R1一样，当配体结合时，IL-1R2可与IL-1RAP相互作用，因此不仅螯合配体而且螯合辅助蛋白。IL-1R2结合IL-1Ra，因此，这些IL-1拮抗剂相互加强阻断作用。此外，存在可溶形式的IL-1RAP，其可以与可溶性IL-1R2相互作用以增强其抑制活性。
白介素IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）是IL-1α和IL-β的高亲和力竞争者。IL-1Ra在不同细胞中由不同的细胞因子诱导，主要是对促炎刺激的反应。在上皮-单核细胞中，TGF-β可以调节IL-1Ra释放，而在成纤维细胞中受促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的调节。当然，干扰素可以刺激IL-Ra的产生。虽然IL-1Ra的主要功能是下调IL-1介导的炎症过程，但当在肺实质的慢性炎症期间由间充质干细胞产生时，也可发挥抗纤维化作用。
白介素IL-33是最近发现的IL-1家族成员，目前尚不清楚IL-33是如何从细胞中释放的。IL-33与IL-1α相似，是另一种“双功能细胞因子”，具有转入细胞核作为转录抑制因子的功能。IL-33可以诱导Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，刺激巨噬细胞的M2极化和嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞募集。IL-33在过敏性疾病的发病机理中起重要作用，在实验模型也证明其在动脉粥样硬化中具有保护作用。有研究证明IL-33在上皮细胞增殖和肿瘤发生过程中作为关键肿瘤启动子参与致癌作用。在坏死细胞死亡期间释放IL-33作为信号传导组织损伤的报警器。
IL-18亚家族
白介素IL-18亚家族主要包含IL-18和IL-37。IL-18是另一种促炎细胞因子。在早期的研究中，IL-18被当作IFN-γ产生的诱导剂，但随着研究的深入发现，单独的IL-18仅诱导产生少量的IFN-g，而与IL-12协同作用，可以诱导T细胞产生高水平的IFN-γ。IL-18以非活性形式（类似于IL-1β）存在，需要通过半胱天冬酶-1或颗粒酶B进行切割才可以获得生物活性并从细胞中分泌。IL-18可以由先天免疫细胞、成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞、枯否细胞、角质化细胞、成骨细胞、星形细胞和树突状细胞等多种细胞产生。与IL-12和/或IL-15一致，IL-18引发强烈的Th1炎症反应。IL-18还可以诱导Th2细胞因子如IL-13或IL-4的释放。此外，IL-18与IL-23组合能够促进T辅助细胞和先天性淋巴细胞产生IL-17。
白介素IL-18结合蛋白（IL-18BP）是IL-18天然抑制剂，以高亲和力阻断IL-18与对应受体结合。在缺血/再灌注损伤的实验模型中，外源性IL-18BP抑制炎症和保护肾小管上皮细胞和内皮细胞，IL-18BP逃避免疫监视。
白介素IL-37的结构与IL-18相关，存在五个接头变体，IL-37b是研究最广泛的。IL-37通过胞内Smad 3信号传导起到免疫抑制和抗炎活性。IL-37过度表达与多种炎症或自身免疫疾病相关。研究证实类风湿性关节炎、SLE、痛风性关节炎、格雷夫斯病和炎症性肠病的患者中IL-37在局部或全身具有较高水平。此外，IL-37参与艾滋病毒感染和结核病的发病机制。
IL-36亚家族
白介素IL-36亚家族包含IL-36（α，β，γ）、IL-36Ra和IL-38。
IL-36（α，β，γ）细胞因子是IL-1家族的促炎成员，需要进行N-末端蛋白水解加工才能获得完全的生物活性，中性粒细胞蛋白酶如组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶-3能够将IL-36的生物活性提高约500倍。IL-36诱导树突状细胞和Th1细胞的激活，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和共刺激分子，从而促进Th1和/或Th17免疫反应。IL-36主要由角质形成细胞、肠和气道上皮细胞、脑组织、单核吞噬细胞和T细胞表达。IL-36细胞因子对细胞的作用与其天然拮抗剂IL-36Ra相反。IL-38是另一种对免疫细胞具有抗炎作用的拮抗分子。IL-38似乎由人类凋亡性肺癌和乳腺癌细胞产生，通过JNK/AP1途径的衰减来限制巨噬细胞的细胞因子产生。
白介素IL-38具有抗炎作用，可能与其结合受体IL-1RAPL1有关。研究发现IL-1RAPL1选择性激活JNK信号传导，可以阻断肿瘤促进炎症。IL-38降低IL-17和IL-22的产生，IL-38前体增加LPS刺激后树突状细胞和巨噬细胞的IL-6产生，并且凋亡细胞来源的IL-38以及重组N-末端截短的IL-38可以阻断巨噬细胞中的AP-1活化和IL-6的产生。还没有数据证明IL-38直接参与肿瘤发生或癌症进展。但是，有数据显示IL-38限制可以限制炎性细胞因子的产生。另外，作为IL-36R拮抗剂的IL-38可能抑制IL-36γ的抗肿瘤作用。IL-36激动剂（IL-36α，β，γ）和拮抗剂（IL-36Ra和IL-38）之间的平衡似乎在慢性炎性疾病中起重要的病理生理作用。
综上，我们可以发现一个非常有趣的事情，即IL-1家族成员中总是存在一些天然的拮抗剂，比如IL-1亚家族中IL-1和IL-33活性受到拮抗剂IL-1Ra和诱饵受体IL-1R2的控制，IL-18亚家族中IL-18和IL-37受到拮抗剂IL-18BP的抑制，在IL-36亚家族中IL-36受到拮抗剂IL-36Ra和IL-38的调节。这一机制存在的具体原因还没有得到合理的解释，但是这种广泛的调节机制可以有效的限制IL-1家族因子潜在的危害作用。
IL-1家族及其各成员研究进展
