低剂量益脑活血组 与正常对照组比较 *P<0.05
0.45 10 15.42±1.76
3.2 益脑活血胶囊对脑缺血大鼠脑指数、脑含水量的影响
结果见表2。脑缺血模型组脑指数、脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑指数、脑含水量明显增加；益脑活血胶囊的高、中剂量和维脑路通组与脑缺血模型组相比较，脑指数、脑含水量明显下降，说明益脑活血胶囊能明显减轻脑水肿。
表2 益脑活血胶囊对脑指数、脑含水量的影响（X±S）
Table 2 The effects of yinaohuoxue Capsules on the exponent of brain, water content of brain（X±S）
组 别 假手术组 脑缺血模型组 维脑路通组 高剂量益脑活血组
中剂量益脑活血组
低剂量益脑活血组
与假手术组比较：1)P<0.01；与模型组比较2)P<0.05，3)P<0.01
3.3 益脑活血胶囊对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响
结果见表3。脑缺血模型组脑组织中伊文斯兰含量显著高于假手术对照组，说明脑缺血可使脑血管通透性明显升高；益脑活血胶囊的高、中剂量和维脑路通组与脑缺血模型组相比较，脑组织中伊文斯兰含量明显减少，表明益脑活血胶囊具有降低脑损伤缺血大鼠脑组织毛细血管通透性的作用。
表3 益脑活血胶囊对脑血管通透性的影响（X±S）
Table 3 The effects of yinaohuoxue Capsules on the capillary permeability of brain（X±S）
组 别 假手术组 模型组 维脑路通组 高剂量益脑活血组 中剂量益脑活血组 低剂量益脑活血组
剂 量/g.kg-1 —— —— 0.725 1.35 0.675 0.3375
伊文斯兰含量（OD值)
0.047±0.010 0.064±0.0071) 0.052±0.0052) 0.053±0.0072) 0.057±0.0063) 0.059±0.006
0.3375
0.72±0.05
79.38±1.21
0.675
0.71±0.052)
78.54±0.552)
剂 量/g.kg-1
—— —— 0.725 1.35
脑指数 0.59±0.02 0.75±0.011) 0.62±0.013) 0.63±0.023)
脑含水量(%) 74.14±3.45 79.86±0.721) 74.64±2.43) 74.54±2.343)
与假手术组比较：1)P<0.01；与模型组比较：2)P<0.01， 3)P<0.05 4 讨论
急性脑缺血时，脑内会有大量微血栓形成，造成与急性脑血管疾病病理生理学相似的改变[3]。本实验沿耳后断头处死小鼠，观察缺血缺氧状态下小鼠的张口喘气时间，结果表明益脑活血胶囊能明显延长小鼠断头后呼吸时间，提示该药对急性脑缺血缺氧有一定保护作用，可增强脑功能维持时间；同时,本实验结扎大鼠双侧颈总动脉3h造成急性脑缺血模型，实验结果表明：缺血模型组大鼠脑指数、脑含水量升高，脑毛细血管通透性增高；而治疗组益脑活血胶囊可降低脑缺血模型大鼠脑指数，显著降低脑缺血模型大鼠脑含水量，并使脑毛细血管通透性显著降低，减轻脑水肿，而且与剂量成相关性，提示该药具有良好的脑缺血保护作用。
益脑活血胶囊以银杏叶、丹参、川芎、葛根等组成。按中医药理论，银杏叶、丹参、川芎等均具有活血化瘀、行气止痛之功效；葛根等除具有升阳解肌的功效外，还具有良好的活血通脉作用；胆南腥等则祛痰通窍。诸药配伍，使血活气行、脉络通畅、气血充盈，诸证自愈。
脑组织缺血缺氧时，脑内氧自由基产生增强，脂质过氧化反应增强，引起血脑屏障破坏，通透性增加，低分子量物质如血管紧张素可透过，进一步导致脑缺血和脑细胞水肿[4]。减轻脑水肿、增加脑血流量可作为评价脑缺血药物的主要疗效指标。现代药理学研究证实，本实验中的银杏叶提取物具有扩张血管、降低血管阻力、增加血流量、抗缺血缺氧等多种药理活性[5]，其作用机理为：银杏叶黄酮对大鼠缺血性皮层脑电图有明显促进恢复作用和延长脑缺血小鼠的存活时间,能提高大脑细胞对急性脑缺血的耐受性；银杏叶制剂可降低红细胞聚集性，缩短微循环滞留时间，减少血栓形成系数，降低血液粘度，有效的改善血液流变性；又由于其具有稳定细胞膜作用，可降低毛细血管通透性，减轻脑水肿[6]。丹参除具有增加冠脉血流量作用外，丹参酮可降低脑组织TXA2的生成，抑制缺血时脑组织兴奋性氨基酸释放，改善脑组织微循环。川芎嗪可迅速透过血脑屏障，扩张脑血管，改善微循环，增加脑血流量[5]。葛根素可使心脏搏动的速率减慢，心肌收缩力增强；葛根甙元可降低心肌耗氧量，提高心肌工作效率，又使冠脉血管扩张，冠脉血流量增强[7]。心脏的供血充盈是改善脑缺血的物质基础，只有加强了心肌功能，加之扩张脑血管，才能使脑缺血得到真正改善，心脑同治是本方的立方依据。
根据本实验的研究结果，可推测益脑活血胶囊对实验性脑缺血的保护作用是通过改善其微循环、降低毛细血管通透性、增加脑血流量而达到的。
参考文献
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药源性再生障碍性贫血回顾性分析
西安交通大学第一医院药剂科 董卫华 董亚琳
摘要 目的：介绍引起药源性再生障碍性贫血的药物，分析其引起再生障碍性贫血的特点。方法：计算机检索10年来国内发表的有关文献，统计、分析、归纳有关内容。结果：引起药源性再生障碍性贫血的药物有17类42种，抗微生物感染药的发病率最高，占16.4%，口服给药方式占最多，可发生于各个年龄的患者，死亡人数占总患病人数的22.4%，男性多于女性。结论：药源性再生障碍性贫血若不及时、有效治疗，则死亡率高，应引起临床医生的足够重视。
关键词 药源性再生障碍性贫血 回顾性分析 中图分类号：R969.3 文献标识码：A
再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全的综合征，其临床表现为由于全血细胞减少而有贫血，中性粒细胞减少可导致严重感染，血小板减少可致出血。分为先天性再障和后天获得性再障，后天获得性再障可由药物、化学品、毒素、感染因子、射线等引起，美国和西欧年累积发病率为2~6例/100万人口。再障是较为严重的血液病，本文对近十年来国内文献报道的药源性再生障碍性贫血进行分析，供临床医务工作者参考。
1 资料与方法
计算机检索《中国期刊网》，收集1994年~2004年4月国内所有临床确诊为药源性再障病例，剔除综述、译文中混有的药源性再障病例，以及重复报道的病例。
2 结果 2.1 一般情况
收集到相关文献60余篇，报道药源性再生障碍性贫血病例67例，男35例女32例，年龄最小2岁，最大73岁，各年龄区均可发生，原发病有：癫痫、甲亢、肾功衰竭、肾移植术后、难治性肾病、精神分裂症、银屑病、湿疹、手足癣、伤寒、流脑、流感、食道癌、慢性乙肝、颈椎病、冠心病、细菌性角膜溃疡、角膜炎、中耳炎、关节炎、骨髓纤维化、风湿热、胃溃疡、葡萄胎吸宫术后、肥胖、痛经等。
2.2 用法用量
67例药源性再生障碍性贫血患者中，全部记载有明确的给药方法及用量，其中口服53例，静点4例，静注2例，肌注2例，皮下注射2例，点眼2例，外涂2例。用药时间最短3h，最长2年。2例为短时间内过量用药，4例为用药时间过长，其余为常规用量、疗程。
2.3 再障表现及类型
药源性再生障碍性贫血的一般表现有：发热、头昏、乏力、面色苍白、柏油样便、皮肤有出血点、鼻衄、牙龈出血等。67例患者全部经骨髓穿刺、血常规等多项检查确诊为再生障碍性贫血或纯红细胞再生障碍性贫血，再生障碍性贫血56例，纯红细胞再生障碍性贫血11例，其中6例
纯红再障由抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪引起，2例由α-红细胞生成素引起，1例由双氯芬酸钠引起，1例由柳氮磺吡啶引起，1例由中药璋丹、轻粉引起。
2.4 治疗结果
67例药源性再障患者中，好转44例，未愈3例，死亡17例（其中2例死亡的发生主要由原发病引起，15例死亡的发生主要由再障引起），不详4例，药源性再障患者的死亡率为22.4%。引起死亡的13种药物分别是：林可霉素胶囊、氨苄青霉素注射液、氧氟沙星胶囊、氯霉素滴眼液、诺氟沙星胶囊、泻痢停片（主要含磺胺甲噁唑）、硫唑嘌呤片（2例死亡）、吲哚美辛片（2例死亡）、酮康唑片、乙酰唑胺片、灰黄霉素片、噻氯匹定片、他巴唑片，均为常规剂量和疗程。死亡者中男11例女4例，最大年龄66岁，最小年龄15岁，平均年龄41.0±15.4岁，多因重度感染无法控制、颅内出血而死。从本文结果来看，男性死亡率高于女性。
2.5 致再障药物的构成
中西药共17类43种，其中西药41种，中药2种。最易引起再障的药物为抗微生物药，占16.4%，其次为抗癫痫药、免疫抑制剂、解热镇痛药和抗精神病药，各占11.9%，第三位为抗精神病药和抗消化性溃疡药，各占9.0%，其余各类药发生率均较小。值得注意的是：从本文检索结果来看，氯氮平片、西咪替丁片及注射液、硫唑嘌呤片、苯妥英钠片均有较高的再障发病率，详情见附表。
附表 1994年~2004年文献报道致再生障碍性贫血药物的种类及名称
致再障药物种类 抗微生物药(16.4%)
致再障药物名称
氯霉素注射液(1)、氯霉素滴眼液(2)、林可霉素胶囊(1)、灰黄霉素片(1)、氨苄青霉素注射液(1)、氧氟沙星胶囊(1)、诺氟沙星胶囊(1)、酮康唑片(1)、柳氮磺吡啶片(1)、泻痢停片（主要含磺胺甲噁唑）(1)
解热镇痛药(11.9%)
吲哚美辛片(2)、安乃近片(2)、乙酰水杨酸片(1)、吡罗昔康片(1)、去痛片(1)、双氯芬酸钠片(1)
抗精神失常药(9.0%) 抗癫痫药(11.9%） 降血压药(1.5%) 抗消化性溃疡药(9.0%) 利尿药(1.5%) 抗贫血药(3.0%) 抗血小板药(3.0%) 抗甲状腺药(7.5%) 抗代谢药(4.5%) 免疫抑制剂(11.9%) 生物反应调节剂(1.5%) 减肥药(1.5%) 杀虫剂(1.5%) 除草剂(1.5%)
氯氮平片(6)
苯妥英钠片(4)、苯巴比妥片(1)、拉莫三嗪片(1)、卡马西平片(2) 卡托普利片(1)
西咪替丁注射液(4)、西咪替丁片(1)、雷尼替丁胶囊(1) 乙酰唑胺片(1)
α-红细胞生成素注射液(2) 噻氯匹定片(2)
卡比马唑片(1)、他巴唑片(2)、131碘(2) 6-巯基嘌呤片(2)、呋喃氟脲嘧啶片(1)
硫唑嘌呤片(5)、乙亚胺片(1)、雷公藤多苷片(1)、乙双吗啉肤轻松软膏(1) 注射用干扰素α-1b(1) 安非拉酮片(1) γ-六氯化苯霜(1) 甲胂酸钠注射液(1)
中药(3.0%) 蟾蜍(1)、璋丹+轻粉(1)
注：括号内百分数为该类药物导致再障的病例数占再障总病例数的百分比，括号内数字为该药导致再障的例数。
3 讨论
3.1再障是严重的血液病，预防是更为重要的环节，首先要杜绝滥用；其次应详细询问病人的用药史、家族史与过敏史；最后，一旦选用可能导致再障的药物，要密切观察病人变化，定期检查血象，监测血药浓度。治疗时立即停用致再障药物，强有力地抗感染；输新鲜血或成分血；使用激素：肾上腺皮质激素或雄激素等；使用刺激骨髓造血药：升白药物、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等。通过治疗，多数药源性再障患者预后良好。
3.2从本文结果看出：最易引起再障的药物为抗微生物药，占16.4%，引起再障的抗微生物药品种多，但发生率低，氯霉素是最常见和发生率最高的抗微生物药物，但由于氯霉素的毒性，临床上已很少使用其注射液及口服制剂，故近10年来较少有氯霉素注射液及口服制剂致再障的报道，而氯霉素滴眼液致再障的报道应引起重视。本文检索出2例氯霉素滴眼液致再障病例，且1例死亡。在多数情况下，氯霉素抑制骨髓的程度与药物剂量有关，在极少数人中骨髓抑制与药物剂量无关。患者长时间应用氯霉素滴眼液时，会经结膜、泪囊粘膜吸收而中毒，医务人员应充分认识到氯霉素滴眼液的严重不良反应，叮嘱病人点眼时要按压内毗泪囊部，持续10分钟后松开，以免吸收中毒。
3.3本文检索出11例纯红再障，分别由苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪、α-红细胞生成素、双氯芬酸钠、柳氮磺吡啶及含铅和汞的中药引起。其中4例由苯妥英钠引起（本文共检索出4例苯妥英钠引起再障的报道，且全部为纯红再障，说明该药易引起此类疾病），2例由α-红细胞生成素引起。单纯红细胞再生障碍性贫血较罕见，一些药物如苯妥英钠、硫唑嘌呤、氯霉素、异烟脐及普鲁卡因胺等可导致此病的发生。据报道苯妥英钠致病与患者血清中存在异常IgG抑制患者骨髓红系集落形成单位(CFU-E)及红系爆式集落形成单位(BFU-E)的作用有关[1]，故也可能是自身免疫所致；同时与个体敏感度差异较大有关。α-红细胞生成素所致的纯红再障原因不明，可能是患者血清中存在抗红细胞生成素抗体[2]。
参考文献
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肠功能恢复液的制备及临床应用 - 图文
