非肌层浸润性膀胱癌热灌注化疗研究进展
白云金，杨玉帛，王晓明，王 佳， 韩 平
【摘 要】摘要：近期，膀胱热灌注化疗(CHT)在全球范围内逐步开展，显示出较好的应用前景，能充分发挥热疗和化疗的协同作用，其安全性和有效性已被许多实验和临床所证实，同时灌注设备亦不断更新，使许多膀胱癌患者从中受益。本文将膀胱瘤CHT的基础及临床研究进展进行综述。 【期刊名称】现代泌尿外科杂志 【年(卷),期】2017(022)005 【总页数】4
【关键词】膀胱癌；膀胱灌注；热灌注化疗 ·综 述·
膀胱癌是泌尿系常见恶性肿瘤，约70%为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。彻底切除肿瘤辅以膀胱灌注是NMIBC的标准治疗方法，目的在于降低肿瘤复发几率、预防肿瘤进展。丝裂霉素(mitomycin C，MMC)和卡介苗(bacillus calmette-guerin，BCG)是目前膀胱灌注应用最广泛的两种药物[1]，但近来BCG存在全球短缺情况，而且即使术后行最有效的BCG灌注治疗仍有较高的复发率[2]，对这部分患者目前仍缺少有效的保守治疗方法，目前根治性膀胱切除术被推荐用于这类患者。但对于不适合或不愿意行根治术的患者而言，临床需继续寻找积极的保守治疗措施。 近期，膀胱热灌注化疗(chemohyperthermia，CHT)显示出较好的应用前景，因能提高膀胱灌注化疗疗效而用于临床。因此，BCG治疗失败或不适合根治术的患者可行CHT[1]。现我们将膀胱癌CHT的基础及临床研究进展进行综述。
1 CHT的作用机制
膀胱CHT是在膀胱灌注化疗的基础上，利用物理热疗增加抗癌药疗效的热动力效应，并提高药物渗入膀胱组织的能力，综合性地把热疗和化疗相结合而产生互补作用[3]，预防或治疗膀胱癌术后复发，从而改善患者预后。
1.1 热疗的直接细胞毒作用 过热会使细胞内代谢改变，温度达40 ℃时，DNA修复功能减弱，达43℃以上时，发生不可逆损伤，降低S期RNA和DNA的合成以及同时使M期变缓，当细胞分裂速度放缓后可允许凋亡。另外，过热使细胞膜中断，跨膜转运蛋白变性，细胞通透性增加，从而增加细胞对化疗药物的摄入。MMC在高温下亦具有较好的疗效，与热疗产生协同效应[4]。 1.2 热疗引起的抗肿瘤免疫反应 热疗除具有直接杀伤肿瘤细胞的效应外，还具有免疫刺激作用，增强免疫抗肿瘤作用，而且免疫系统反应程度与热疗程度和时长呈正相关[5]。目前认为其可能机制是高温促进了免疫细胞的活性，具体表现在温度升至38～43 ℃时，直接热损伤导致肿瘤细胞释放热休克蛋白分子伴侣，并由抗原呈递细胞呈递给巨噬细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞，由这些细胞释放凋亡因子和白介素等，增强对肿瘤的杀伤力[6-8]。另外，热疗能够增加瘤细胞膜脂流动性，使镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原决定簇暴露，从而增加肿瘤细胞的抗原性。
1.3 热疗导致血管损伤 肿瘤血管扭曲杂乱，神经感受器不健全，血管对温度感受性差；在高热情况下，肿瘤血管血流并没有明显增加，反而易形成血栓和闭塞[9-10]。因此，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高，但是正常组织充分散热，温度升高不显著，而肿瘤组织由于血流缓慢、散热困难致热量积聚，使温度升高显著。此外，热疗还可以抑制血管内皮细胞的生长，阻止血管
生成，导致瘤内低氧，最终抑制肿瘤生长[8-9]。
2 膀胱热灌注化疗系统
目前膀胱CHT应用的系统主要包括3种：①膀胱内微波热效应系统；②基于传导热的热疗系统；③相控阵聚焦热疗系统。各自均具有其相应优缺点，目前应用较广泛的为膀胱内微波热效应系统。
2.1 微波热效应 Synergo?系统是目前应用和研究最广泛且美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)认证的可用于CHT的系统。该系统是将MMC溶于蒸馏水中，通过一根特制F20三腔球囊尿管(内有发射极和5个热电偶)灌入膀胱中，射频发射器通过915 mHz微波发射极加热灌注液。尿管上的3个热电偶伸入到膀胱中控制膀胱内的温度，并分别在输入端和引流端导管置热探头测温传感器监控入温和出温，使循环灌注液温度维持在(42±2)℃。灌注方案为每周1～2次，每次灌注时间60 min，由两个循环组成，术后辅助治疗MMC剂量为20 mg，溶于50 mL蒸馏水中，30 min后重新配置药物；最终辅助化疗总剂量为40 mg [11]。该系统缺点在于一次性尿管价格昂贵，膀胱热量分布不均匀，可能导致严重的膀胱壁坏死、溃疡形成。
2.2 传导热 COMBAT BRS?系统由一个封闭循环系统组成，一个铝制的具有热传导性的交换器，控制灌注液温度维持在43 ℃，以恒定流速通过F16的三腔尿管实现再循环[12]。该系统优点是装置小，操作简单，经济适用。缺点是热量渗透厚度低，目前尚缺乏长期临床数据。Unithermia?系统由控制台、蠕动泵和热交换器组成。加热MMC至42～45 ℃，由蠕动泵通过F18三腔尿管以高速连续泵入膀胱[13]。优点是低费用。缺点是不能监测作用于膀胱壁的温度。 2.3 相控阵聚焦热疗系统 BSD-2000相控阵聚焦热疗系统，由控制台、4个双
非肌层浸润性膀胱癌热灌注化疗研究进展
