新药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展
白血病.淋巴瘤 2014-08-13 发表评论 分享
文章作者：营原 陈文明
随着对多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM)了解的不断深人，包含多种新药的化疗方案及自体造血干细胞移植在临床得到了广泛应用，使MM的疗效有了大幅提高。
但在经历长短不等的缓解期后，患者最终难免复发，继而发展为难治性MM。复发难治性MM历来是治疗的难点，此类患者大多存在耐药现象，致使疗效明显降低。
1 复发难治性MM的特征及治疗前评价
MM复发的定义根据前次治疗缓解程度而有所不同。完全缓解(CR)后复发是指血中或尿中重新出现M蛋白，骨髓中浆细胞超过5%，以及新出现的MM症状（溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症）。
对于未达到CR的患者，其疾病进展（PD)的标准为血清M蛋白、24h尿轻链或骨髓浆细胞三者至少一项增加25%以上，以及新出现MM症状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗无反应或在前次治疗结束60d内疾病进展者。
对复发难治性MM，在治疗方案点:患者就诊时处于疾病的哪个阶段（早期/晚期）；疾病的生物学特征（标危/高危）；前期治疗方案;前期治疗相关毒性。只有综合考虑上述因素，才可对复发难治性MM患者制定出可能达到最大反应率及最低毒性的治疗方案。
2 新药在复发难治性MM中的应用
最年来，新药为的治疗方案了MM的治疗谱，也影响了复发难治性MM的自然病程。免疫调节剂沙利度胺、来那度胺及蛋白酶体抑制剂硼替佐米等新药具有良好的抗骨髓瘤疗效，并具有克服MM患者耐药性的能力，这些已在临床前期及临床试验中得到了充分研究，现已被广泛应用于复发难治性MM的临床治疗中。
2.1 沙利度胺
沙利度胺是最早用于治疗复发难治性MM的新药之一，其单药用于复发患者的总体反应率（0RR)可达30%。尽管缓解的深度与缓解持续时间并不十分理想，但这对于治疗可选方案较少的复发性MM患者而言是一项重要进展。此外，若将沙利度胺与类固醇激素联合，0RR可提高到50%，缓解持续时间也可得到明显延长。
沙利度胺既可与细胞毒性药物及蒽环类药物等传统化疗药物联合，也可与硼替佐米等新药联合用于复发难治性MM。多项I/n期临床试验均显示含有沙利度胺的联合化疗使0RR和CR率得到了提高。
在一项针对复发难治性MM的羾期临床研究中，VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）三药联合的无进展生存期（PFS)可达20个月，是目前研究沙利度胺治疗复发性mm的m期试验中所报道的最长PFS。
这些数据结果提示新药联合治疗可比单药更加显著的延长缓解期，然而总体生存期（0S)并无明显差异。
沙利度胺的不良反应主要表现在嗜睡、便秘以及静脉血栓栓塞（VTE)的发生风险增力II。沙利度胺的联合方案会使VTE的发生率增高，尤其是与蒽环类药物联合时更加明显，因此需要预防性抗凝。此外，若沙利度胺每日用量超过200mg或连续给药超过6个月，则较易出现周围神经病变。
2.2 来那度胺
来那度胺是第二代免疫调节剂，较沙利度胺更有效，且安全性相对更高，目前已获准用于复发难治性MM的治疗。与沙利度胺相似，来那度胺与类固醇激素联合也可显著提高疗效。
MM-009与MM-010两项试验在既往接受过1~3种治疗方案的复发性MM患者中比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药两种方案的疗效M，结果显示来那度胺+地塞米松组的0RR在MM-009及MM-010试验中分别为60%和61%，而地塞米松单药组仅为20%和24%。
进一步随访显示，联合用药组的中位进展时间（TTP)约为11个月，0S为29.6个月，尽管有大量患者从地塞米松组转人了联合用药组，后者依然具有明显优势。
来那度胺与多柔比星/脂质体多柔比星、环磷酰胺、硼替佐米等药物的联合用药方案也在多项I/n期临床试验中得，结是来那度胺联合用药的0RR 度
较单药有所提高。
其中来那度胺+硼替佐米±地塞米松方案的有效率和耐受性尤佳，0RR可达61%，中位0S达37个月。与沙利度胺相比，来那度胺的不良反应如嗜睡、便秘以及周围神经病变均较少且轻。来那度胺也有增力HVTE的发生风险，同样需要预防。
此外，来那度胺最常见的治疗相关不良反应为骨髓抑制导致中性粒细胞减少与血小板减少，但这并非影响治疗的主要因素。若发生明显的粒细胞减少症，可减少来那度胺剂量或间断给予粒细胞集落刺激因子治疗。
2.3 硼替佐米
硼替佐米是第一个具有抗骨髓瘤活性的蛋白酶体抑制。SUMMIT和CREST两项Ⅱ期临床试验表明，复发难治性MM患者采用硼替佐米单药治疗能显著提高有效率，延长生存期。
APEXm期临床试验也对比了硼替佐米与大剂量地塞米松治疗复发难治性MM的疗效和安全性，结果提示硼替佐米的有效性显著优于大剂量地塞米松（0RR:38%比18%)，且可获得更长生存期（TTP:6.2个月比3.5个月，0S:29.8个月比23.7个月）。另外，若在疾病复发的早期阶段应用硼替佐米，可获得更佳疗效。
硼替佐米对骨髓的抑制作用相对较低，且可克服肾功能不全患者的不良预后。许多I/Ⅱ期临床试验评估了硼替佐米联合用药方案在复发难治性MM中的疗效，其中包括VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、V+PLD(硼替佐米+脂质体多柔比星）、VMPT(硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺）和VCP(硼替佐米+环磷酰胺+泼尼松）在内的多种联合方案不仅有着高达60%~80%的0RR和15%~30%的CR/接近完全缓解（nCR)率，而且在TTP及0S方面也都有明显的优势，其中V+PLD方案的0S可达38.3个月。
硼替佐米的不良反应包括恶心、腹泻、周期性可逆性血小板减少症以及周围神经病变。其中周围神经病变可发生于约1/3的患者。
该病变于早期干预后可以逆转，将硼替佐米的剂量降低或中止用药后，大部分患者的神经病变可在数月后出现不同程度好转或消失。
此外，给药方式也可影响硼替佐米所致周围神经炎的强度。一项比较硼替佐米皮下给药和静脉给药治疗复发性MM的研究显示，两种给药方式组的0RR、TTP与0S基本相似，但周围神经病变的发生率以及严重程度在皮下给药组明显降低。
3 临床试验中的新药
3.1 组蛋白去乙酖化酶（HDAC)抑制剂
HDAC抑希1|剂是通过改变基因表达的表观遗传修饰而起作用的一种抗肿瘤药物，其与硼替佐米联合治疗MM的协同作用已得到证实。
HDAC6在蛋白分解代谢的替代途径一聚集体/自体吞噬途径中起着至关重要的作用，当患者在蛋白酶体抑制剂中暴露时，替代途径发生上调，而使经由此途径的蛋白分解代谢增加。
初期数据显示，HDAC抑制剂伏立司他与硼替佐米联合应用有较高的反应率;即使在硼替佐米耐药的患者中，ORR也可达30%。
然而，进一步的大型Ⅱ期临床试验数据却显示，伏立司他联合硼替佐米与硼替佐米单药相比在PFS与OS上差异并无统计学意义，但前者的毒性却显著升高，包括血细胞减少、腹泻和乏力等。这限制了伏立司他的进一步临床应用。
另一项临床试验也对另一种HDAC抑制剂司他进行了单药以及联合用药的研究。尽管其单药活性有限，但其与硼替佐米联合可有高缓解率，且较伏立司他更安全。
目前关于帕比司他用于早期复发的mm患者的Ⅲ期试验正在进行中，这将对该药复发性MM的用提有的。
3.2 单克隆抗体
elotuzumab是一种直接作用于菜细胞表面高表达的糖蛋白CS1的单克隆抗体，在临床前期研究中显示其与来那度胺联合具有显著协同作用。一项针对复发难治性MM的I期试验结果显示，elotuzumab联合来那度胺与低剂量地塞米松的0RR为82%。
在MM的治疗中，还有包括CD38、CD138、CD56在内的若干种具有潜在治疗可能的抗体靶点，其中抗CD38抗体daratumomab在I期研究中显示具有显著疗效，且其疗效呈剂量相关性，为第一个可能具有单药抗复发性MM活性的单抗。但由于该研究样本量较小，故伤需要进一步大规模研究加以证实。
3.3 carfilzomib
carfilzomib是第二代蛋白酶体抑制剂，对暴露及未暴露过硼替佐米的复发难治性MM患者均有良好的疗效。
其中一项研究carfilzomib单药用于复发难治性MM患者的Ⅱ期临床试验结果显示，carfilzomib单药的0RR为23.7%，0S为15.6个月。
此外，其与来那度胺等药物的联合用药研究也正在进行中。另有研究证实，carfilzomib可安全且有效地应用于肾功能不全的患者。与硼替佐米不同的是，carfilzomib弓|起的周围神经病变发生率较低，从而使患者可接受更长时间的治疗。
3.4 泊马度胺
泊马度胺（pomalidomide)是最新的免疫调节剂，其单药应用于复发性MM患者具有良好安全性及有效性，并且表现出更强大的免疫激活作用。与沙利度胺和来那度胺相似，现有研究结果显示泊马度胺联合用药方案疗效更佳。
泊马度胺与环磷酰胺、硼替佐米以及carfilzomib等药物联合应用均有着较高的缓解率，尤其是在与硼替佐米联用时，ORR可达73%。并且，在来那度胺和硼替佐米暴露过的患者中，泊马度胺也有着较高的ORR。
4 结语
用于治疗复发难治性MM的药物及联合用药方案都在不断的发展更新。联合用药方案在有着高ORR和更深缓解深度的同时，也带来了更多的毒副作用。如何寻找更加安全有效的治疗，是者不断的。
在未来个体化医疗的发展下，若能使用基因组测序技术为患者量身制订个体化治疗方案，则可最大限度提高缓解率并降低治疗相关毒副作用，从而使MM患者得到更好的治疗。
白血病.淋巴瘤2014 年6月23卷6期
关键词： 多发性骨髓瘤 MM
新药治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进
