抗菌药物的序贯疗法

抗菌药物的序贯疗法

抗菌药物的序贯疗法（sequential therapy，SAT）是20世纪80年代的一种新型治疗用药模式。它是指对急性或中、重度感染住院的病人，先胃肠外给药（多为静脉给药），待到临床症状或体征有明显改善后（一般需3～5天），及时改为口服给药的一种治疗方法。抗菌药物的转用，可以是高一级的抗菌药转为低一级抗菌药，也可以是同级抗菌药不同药物间转换。因此，序贯疗法又被称为转换疗法（switch therapy）、下行疗法（step down therapy）、后继疗法（follow-on therapy）。

抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。所谓浓度依赖型，即抗菌药物的抗菌强度与药物的血药浓度成正比，也就是说，血药浓度越高，抗菌力越强。属于此类的药物有氨基苷类抗生素等；时间依赖型是用药时间越长，抗菌活性越强，当血药浓度超过最低抑菌浓度（MIC）一定程度后，再增加抗菌药物浓度并不能增强其抗菌活性。β内酰胺类抗生素、大环内酯类、磺胺甲恶唑等便是这类抗菌药。

一、序贯疗法提出的药效学基础：

1、β内酰胺类抗生素具有明显的时间依赖性，即静脉注射后短期内的高血药浓度并不能明显增强其杀菌作用。因此，提出了β-内酰胺类药物应尽量延长给药期间血药浓度超出致病菌MIC的时间。而临床疗效确切的口服β内酰胺类抗生素也可达有效的血药浓度，通常应用头孢类抗生素。

2、第三代喹诺酮类药物具有抗菌谱广，抗菌活性强，半衰期长，有明显的后效应（PAE），与其他抗菌药物无交叉耐药等特点，而且，大部分药物既可静脉给药，又可口服给药，生物利用度高，体内分布广，可较长时间维持血药浓度在MIC以上，这些特点，决定了第三代喹诺酮类药物是序贯疗法的最佳选择。

二、序贯疗法的适应症：

1、 呼吸道感染 这是抗生素序贯疗法应用最多的一类感染。据国内报道，急性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、矽肺并发感染、多重耐药肺结核、小儿支气管炎和支气管肺炎、小儿肺炎、细菌性肺炎、支气管扩张并发感染、支气管哮喘并发感染、阻塞性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性发作、鼻窦炎、非典型性社区获得性肺炎、皮肤软组织感染等均可应用序贯疗法。

2、泌尿系感染 如急性膀胱炎、尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、结石并发感染。

3、 其它感染 如细菌性痢疾、急性胃肠炎、恶性血液病、预防围术期后感染、预防妇科术后感染、胆道感染等。

国外关于抗生素的序贯疗法报道很多，但多数涉及的仍然是呼吸道感染如社区获得性肺炎等。

对于抗菌药物很难进入的靶器官/组织感染，药物口服达不到MIC的，不适宜使用序贯疗法，如：感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎、中枢神经系统感染、眼内炎等。

三、适用序贯疗法的抗菌药物：

1、抗菌谱和抗菌活性大致相同。

施行序贯疗法时，如果是在同一种抗生素之间进行，则抗菌谱一致不成问题。但如果是在不同的抗生素之间进行，那么就有抗菌谱一致性的问题，特别是不同抗生素之间的降级疗法更要注意。比如，使用第三代的头孢哌酮或头孢他定注射剂静脉给药治疗绿脓杆菌感染，随后使用头孢拉定胶囊进行序贯疗法显然是非

常错误的。

2、良好的药物动力学特征。

① 口服抗生素必须吸收良好，有足够高的生物利用度（≥90%）。在口服一定的剂量后能够达到与静脉给药接近的血药浓度，这样才能够达到杀灭或抑制细菌的目的。氨基糖苷类抗生素、第二代头孢菌素（除头孢呋辛）、第三代头孢菌素类中的大多数、青霉素G、万古霉素、单环类β-内酰胺类抗生素、多粘菌素B、两性霉素B等由于口服不吸收或吸收很少，生物利用度低，故不适用序贯疗法。氯霉素、复方磺胺甲恶唑（TMPSMZ）、多西环素、米诺环素、利奈唑胺（linezolid）、氟喹诺酮类、克林霉素、氟康唑和甲硝唑等既有注射剂也有生物利用度良好的口服制剂，可用于序贯疗法。

② 良好的体内分布特征。口服抗生素应该有与静脉注射抗生素有相同或相似的分布，在感染部位能够达到有效的抑菌或杀菌浓度，否则这种口服抗生素不适宜用于序贯疗法。 ③ 在体内代谢少。这主要是指以原形发挥抗菌作用的抗菌药物。

④ 半衰期长。同时具备上述条件的抗生素很少，临床上只能择优而用。

3、不良反应少和耐药性低。

不良反应少的抗生素可以提高患者对治疗的依从性，降低就医成本。在序贯疗法中应尽量使用不良反应少或耐药性较低的抗生素，应选用胃肠耐受良好，胃肠不良反应最少，较少引起难辩梭状芽孢杆菌腹泻的可能性，低的过敏反应和肝毒性等严重不良反应的抗生素。四环素、大环内酯类、氨苄西林、利福平等因较易产生耐药性，应尽量不予选用。

4、价格适中。

抗生素序贯疗法的主要推动力就是药物经济学因素。同种药物的口服剂型的价格低于注射剂。如果序贯疗法在不同的药物之间进行，则可能口服制剂的价格比静脉给药要高。尽管如此，由于序贯疗法可以缩短患者住院时间、降低不良反应（如静脉炎）、方便患者用药、减轻患者注射用药时的痛苦。因此，序贯疗法的总费用仍是降低的。

目前，国内用于序贯疗法的抗菌药主要有：氨苄西林舒巴坦、头孢布烯（CRX）、第三代头孢、多西环素、米诺环素、左氧氟沙星、克林霉素、甲硝唑、TMP、SMZ-TMP、头孢氨苄、阿莫西林、利奈唑胺和万古霉素等。

四、 抗生素序贯疗法中药物的选用问题

这一问题比较复杂，目前还没有比较权威的规定。这里可分二种情况，一是实施的序贯疗法在同一种抗生素的不同剂型之间进行。二是序贯疗法在不同抗生素的不同剂型之间进行。根据上面的论述，推荐以下配对药物在抗生素序贯疗法中参考使用

[ 静注抗生素（先用）——口服抗生素（后用）]

阿莫西林/克拉维酸——阿莫西林/克拉维酸；双黄连——双黄连；TMP-SMZ——TMP-SMZ； 氨氟西林——头孢布烯；多西环素——多西环素；头孢噻肟钠——头孢布烯；米诺环素——米诺环素；头孢他啶——头孢克肟；氯霉素——氯霉素；头孢哌酮——头孢布烯；克林霉素——克林霉素；头孢唑林——头孢氨苄；甲硝唑——甲硝唑；第2代头孢菌素——头孢呋辛酯；氟喹诺酮类——氟喹诺酮类；第3代头孢菌素——氟喹诺酮类；TMP-SMZ、利奈唑胺——利奈唑胺；碳青霉素类抗生素——氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑；唑类抗真菌药——唑类抗真菌药；万古霉素——利奈唑胺；阿昔洛伟——阿昔洛伟；红霉素——阿奇霉素；两性霉素B/两性霉素B脂质体——唑类抗真菌药；氨基糖苷类抗生素——氟喹诺酮类；氨苄西林/舒巴坦——莫西沙星；抗假单孢菌青霉素类——氟喹诺酮类；头孢曲松/舒巴坦——头孢克肟；氨苄西林——阿莫

西林；哌拉西林/他唑巴坦——莫西沙星；萘夫西林——头孢氨苄。

转换时机：序贯疗法在严重感染性疾病治疗中的应用，应掌握适当时机。临床治疗严重感染性疾病通常分3个阶段：

第一阶段是治疗最初的2~3天，这时感染的病原尚不明确，主要凭临床经验选择抗菌药，并要求感染部位的药物能迅速达到有效浓度以控制感染，故多采用静脉内给药。

第二阶段始于治疗的第4天左右，此时病人的临床症状通常有所改善，致病菌及其药敏结果也已明确，可根据这些结果选用针对性更强的抗菌药。

第三阶段一般从治疗的第7天前后开始，此时病人的病情已经稳定，属巩固治疗阶段。

分析上述3个阶段的治疗用药，第一阶段用静脉内给药是绝对必要的。在第二阶段，当选择针对性很强的抗菌药物后，若病人能口服药物并可较好吸收时即可转为口服治疗。对于第三阶段，病人多半可出院在家中治疗，给药方法可改为口服用药。由此看来，序贯疗法的适当时机可考虑从第二阶段开始。