降血脂药市场研究报告(2010年)
8、普罗布考
为血脂调节药并具有抗动脉粥样硬化作用。其降脂作用是通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。本品有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。已有的研究未发现本品有致癌、致突变作用。
药代动力学： 本品经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服本品后18小时达血药浓度峰值，T1/2为52-60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3-4 个月达稳态水平。本品在体内产生代谢产物。口服剂量的84%从粪便排出，1%-2%从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。 普罗布考作为2003年才进入市场的血脂调节药，每年的销售额都在高速增长，市场份额也每年稳定增加。2009年占国内降脂类药物中2.43％的市场份额，较2008年同期上升0.07个百分点。 图11：普罗布考2006年－2009年市场份额变化图 3.00T6.00%2.50%2.00%1.50%1.00%0.50U.07%0.00R.54%1.88%2.02@0.0000.00 0.000.005.99%0.00%2.36%2.43`0.00P0.00%
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第五部分 降血脂用药研发状况
第一节：降血脂药物制剂的研究进展
高脂血症是发生冠心病、高血压和脑血管疾病的主要因素。随着人口老龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少，高脂血症及其并发症的发病率越来越高，呈现出低龄化的趋势。因此，研究和发展新型降血脂药物成为今后研究的重点。
1 降血脂药物的药理研究
高脂血症主要是血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白2胆固醇(HDL2C)水平过低引起的。调血脂药的
主要作用机制可归纳为以下几个方面:
1.1 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出的药物该类药能减少胆固醇的吸收，主要通过以下两个方面:一是通过刺激胃肠道的蠕动，促进肠内胆固醇等脂质的排泄，以减少其吸收。这类药物主要有天然药物蒽醌类，多糖类。二是通过在肠道与胆酸结合形成稳定的络合物，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出。这类药物主要有树脂类、新霉素类、β2谷固醇、活性炭及天然药物皂苷类，如人参茎叶皂苷等。
1.2 抑制胆固醇体内合成，促进胆固醇代谢药物根据胆固醇合成和代谢过程中不同作用的酶，可将该类降脂药分为32羟基232甲基戊二酰辅酶A(HMG2CoA)还原酶抑制剂、乙酰胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂及胆固醇合成过程中其他非关键酶抑制剂。HMG2CoA还原酶抑制剂。该类药物主要通过抑制HMG2CoA还原酶的活性，有效地减少体内胆固醇的合成，使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度降低。该类药物以他汀类为主，天然药物有天然他汀类，代表药物为血脂康和脂必妥。ACAT抑制剂。该类药物主要通过抑制ACAT的活性来达到降低胆固醇的作用。抑制ACAT有利于降低TC水平，减少病变中的CE，从而阻止动脉硬化的生成。代表药物为阿伐迈布。
1.3 调节脂质代谢，促进体内脂质的运转和排泄的药物该类药物的作用机制有:①增加高密度脂蛋白(HDL)合成；②减少中性脂质在极低密度脂蛋白(VLDL)和HDL之间的交换；③促进极低密度脂蛋白(LDL)的分解。
1.4 降甘油三酯(TG)的药物该类药物主要有化学药物烟酸类、贝特类、多不饱和脂肪酸类及天然药物黄酮类、多酚类。
2 降血脂药的制剂研究 2.1 降血脂药的提取方法
超声提取法。武新安等在大黄粉末中蒽醌类成分提取方法比较中分别使用超声提取法和热回流提取法，以95%的乙醇为溶媒，考察了药材粒度及提取时间对大黄蒽醌类成分提取率的影响，比较了两种方法的提取率。考察了超声法提取时药材粒度对提取率的影响及提取率随提取次数不同而变化的规律。结果表明，对于20目的大黄粉而言，热回流法的提取率略高于超声法；但用超声法提取蒽醌类成分时药材粒度越小提取率越高，80目大黄粉的提取率是20目的1.84倍。
酶法。徐雅琴等比较了热水、超声波及复合酶法提取南瓜多糖。结果表明，复合酶法提取率优于热水浸提法和超声波法，并研究了复合酶的配比及复合酶法提取南瓜多糖的最佳工艺条件，实验确定复合酶添加量为纤维素酶1%，果胶酶1.5%，木瓜蛋白酶1%；利用正交试验确定复合酶的最佳反应条件为温度40℃，pH值为5.5，反应时间为30min，得到多糖的提取率为28.8%。吴素萍等在枸杞多糖的提取中，以纤维素酶提取枸杞多糖，确定了纤维素酶酶解工艺的最佳条件为加水量50mL，pH510，酶解温度50℃，酶解时间60min，加酶量0.5%。在这种条件下，枸杞多糖的提取率为11.2%。
微波萃取法。银杏具有抗氧化、清除自由基的作用，从而达到降血糖、降血脂。郑舒斌的研究中考
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察银杏叶黄酮在微波萃取实验条件下的提取时间、液料比、提取溶剂乙醇浓度对产率的影响。称取一定量的银杏叶粉末，加一定量的相应浓度乙醇溶液浸泡，在微波炉中加热提取相应的时间，得最佳提取工艺条件:提取时间1719min，液料比20.7，乙醇浓度60.3%，此时黄酮提取率为2.68%。半仿生提取法。WuYw等在老头草水提取物的研究中发现其具有降血糖和利尿作用。研究人员在老头草半仿生提取物(LSBE)的研究中取得了良好的效果。先将老头草100g，用500mLpH=3的水煎一次，再经过滤，离心(3000rpm，15min)，残渣继续用pH=9的水煎煮两次(每次500mL，煎煮015h)，结果显示LSBE可使正常及模型小鼠血糖明显降低。具有抗自由基等作用的黄酮类化合物较难提取，陈晓娟等在杜仲叶中绿原酸和黄酮不同提取方法的比较中研究了半仿生提取法、酶解法、超声波法、水提取法等4种方法。结果发现在杜仲叶中绿原酸和黄酮的最佳提取工艺为半仿生法，根据仿生学原理，按照人体胃、小肠、大肠的体液酸度优选最佳pH值，分别为2.0、7.5、8.3的缓冲溶液，70℃回流提取3次，每次1h，固液比1∶20，绿原酸的提取率可达1144%，黄酮提取率可达01044%。
以上所阐述的方法是近年来随着科技的发展新提出的，很大程度上提高了物质的提取率和纯度，而传统的提取手段，如水提法、有机溶剂提取法、碱性水或碱性稀醇提取法、系统溶液提取法等，一般耗费的时间较长，提取率不高，很容易混进杂质，为后续的分离提纯带来不便。
2.2 降血脂药的成型技术
脂质体制备技术。孙萍等的研究中用聚乙二醇22000单甲醚合成聚乙二醇单甲醚脂酰乙醇胺衍生物(PEG2PE)，采用Szoka改进逆相蒸发技术，制备PEG修饰大蒜素长循环脂质体(PEG2DATS2LCL)。取软磷脂、胆固醇和PEG2PE，以1∶0.2∶0.01摩尔比精密称重后溶于氯仿，置于100mL磨口梨形烧瓶中，恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压条件下蒸除有机溶剂，形成均匀类薄膜；加入乙醚溶解，制得类脂溶液；将0.25g大蒜素溶于无水乙醇，加入类脂溶液，然后再加入pH=6.8的磷酸缓冲液，超声分散，恒温35℃的条件下除去有机溶剂，加适量的水合介质，超声3min，即得PEG修饰大蒜素脂质体。本法制得的PEG修饰大蒜素长循环脂质体较普通大蒜素脂质体包封率高，且延长了在血液中的循环时间，可达到缓释、长效。
纳米粒制备技术。齐墩果酸具有在心血管方面的抗脂质过氧化的作用。XueKC等在齐墩果酸固体脂质纳米粒的制备实验中采用薄膜2超声分散法制备:精密称取处方量的齐墩果酸于100mL圆底烧瓶中，加15mL氯仿溶解。旋转蒸发除去氯仿，在烧瓶壁上形成一层薄膜，加6%甘露醇水溶液15mL，水浴超声，0.45μm微孔滤膜滤pH=3的水煎一次，再经过滤，离心(3000rpm，15min)，残渣继续用pH=9的水煎煮两次(每次500mL，煎煮015h)，结果显示LSBE可使正常及模型小鼠血糖明显降低。具有抗自由基等作用的黄酮类化合物较难提取，陈晓娟等在杜仲叶中绿原酸和黄酮不同提取方法的比较中研究了半仿生提取法、酶解法、超声波法、水提取法等4种方法。结果发现在杜仲叶中绿原酸和黄酮的最佳提取工艺为半仿生法，根据仿生学原理，按照人体胃、小肠、大肠的体液酸度优选最佳pH值，分别为2.0、7.5、8.3的缓冲溶液，70℃回流提取3次，每次1h，固液比1∶20，绿原酸的提取率可达1.44%，黄酮提取率可达0.044%。以上所阐述的方法是近年来随着科技的发展新提出的，很大程度上提高了物质的提取率和纯度，而传统的提取手段，如水提法、有机溶剂提取法、碱性水或碱性稀醇提取法、系统溶液提取法等，一般耗费的时间较长，提取率不高，很容易混进杂质，为后续的分离提纯带来不便。
2.2 降血脂药的成型技术
脂质体制备技术。孙萍等的研究中用聚乙二醇22000单甲醚合成聚乙二醇单甲醚脂酰乙醇胺衍生物(PEG2PE)，采用Szoka改进逆相蒸发技术，制备PEG修饰大蒜素长循环脂质体(PEG2DATS2LCL)。取软磷脂、胆固醇和PEG2PE，以1∶0.2∶0.01摩尔比精密称重后溶于氯仿，置于100mL磨口梨形烧瓶中，恒温水浴上用旋转蒸发仪在减压条件下蒸除有机溶剂，形成均匀类薄膜；加入乙醚溶解，制得类脂溶液；将0.25g大蒜素溶于无水乙醇，加入类脂溶液，然后再加入pH=618的磷酸缓冲液，超声分散，恒温35℃的条件下除去有机溶剂，加适量的水合介质，超声3min，即得PEG修饰大蒜素脂质体。本法制得的PEG修饰大蒜素
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长循环脂质体较普通大蒜素脂质体包封率高，且延长了在血液中的循环时间，可达到缓释、长效。
纳米粒制备技术。齐墩果酸具有在心血管方面的抗脂质过氧化的作用。XueKC等在齐墩果酸固体脂质纳米粒的制备实验中采用薄膜2超声分散法制备:精密称取处方量的齐墩果酸于100mL圆底烧瓶中，加15mL氯仿溶解。旋转蒸发除去氯仿，在烧瓶壁上形成一层薄膜，加6%甘露醇水溶液15mL，水浴超声，0.45μm微孔滤膜滤过。最佳制备工艺为15mL。所得齐墩果酸固体脂质纳米粒圆形或椭圆形，平均粒径范围为(75±20.3)nm，包封率大于97.81%。固体分散技术。韩立炜等采用熔融法制备葛根素2PEG6000固体分散体:精密称取PEG6000置蒸发皿中，设定温度水浴熔融，加入过60目筛的葛根素粉末，搅拌10min使药物充分分散在载体中，然后迅速倾倒于预冷的不锈钢板上，涂成薄层，在冰箱冷却一定时间，得白色固体。置干燥器中干燥24h后，粉碎过60目筛，即得到葛根素2PEG6000固体分散体。实验中考察药物与PEG6000重量比(A)、加热时间(B)、冷却时间(C)3个因素不同水平对制备工艺的影响，以溶出百分率及溶解度为参考指标，优选最佳制备工艺即葛根素:PEG6000=1∶9，加热温度为90℃，冷却时间为40min。以最佳工艺制备的葛根素固体分散体与葛根素原料药相比溶出速率提高了3倍，溶解度提高了17倍。
β2环糊精包含技术。燕兰英在降血通脉颗粒的研究中，采用饱和水溶液法进行β2环糊精包含，着重考察了β2环糊精油配比、搅拌时间、搅拌温度等因素，以挥发油包合率及提取率为筛选指标，筛选出的最佳工艺条件为:以8倍于挥发油时的β2环糊精包合，包合温度为50℃，包合时间为3小时。包合后，与外界环境隔离，可以有效的减少挥发油在生产、贮存中的挥散或氧化变质，从而提高制剂的稳定性。
微囊与微球制备技术。田燕等进行齐墩果酸微囊研究，取明胶510g用2510mL蒸馏水浸泡30min后，在60℃水浴中温热溶解备用。精密称取齐墩果酸样品110g，用210mL甘油在乳钵中研磨分散均匀，加入上述明胶溶液，搅拌均匀后加50℃蒸馏水至10010mL。搅拌下将200mL50℃的60%Na2SO4溶液加入以上混悬液中，混匀，保持混合液50℃。搅拌下加入40℃左右的72%左右的Na2SO4溶液500mL，自然冷至32～35℃。放在冰水浴中急速降温至10℃以下，不断搅拌，加入37%HCHO溶液810mL，搅拌20min后，用20%NaOH调pH=910，继续搅拌1h。离心，分取微囊，水洗至中性，冷冻干燥，得齐墩果微囊。
齐墩果酸微囊在30min时溶出度为(68.2±1.13)%，而普通硬胶囊剂的溶出度为(18.7±
1.22)%(P<0101)。齐墩果酸微囊制备方法简单，可显著提高齐墩果酸的体外溶出度。纳米乳与亚纳米乳的制备技术。平其能等水飞蓟宾纳米乳的制备中水飞蓟宾与磷脂按摩尔比1∶1溶解于丙酮，40℃磁力搅拌4h。所得溶液经喷雾干燥除去有机溶剂，然后置40℃真空干燥器中12h除去残留的有机溶剂，得到水飞蓟宾磷脂复合物。通过制备水飞蓟宾磷脂复合物提高了水飞蓟
宾在油中的溶解度，利用均匀设计优化了乳剂的处方工艺，采用乳化法研制了稳定的水飞蓟宾纳米乳。制备的水飞蓟宾纳米乳平均光强粒径为21.2nm，Zeta电位226.9mv，稳定性好，与溶液剂相比，水飞蓟宾纳米乳肌内注射液延长了药物在体内的驻留时间，具有一定的缓释效果。
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第二节：中医药降血脂实验研究的最新进展
高脂血症主要是以血浆中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低为表现的一种血脂代谢紊乱状态，目前虽多种西药有肯定的降脂作用。但长期应用多有不同程度的副作用。因此，通过对中医药的研究，找出一种安全、可靠、有效的降低血脂药物就显得非常重要，许多学者用中药降血脂，进行了大量观察研究，取得了可喜的进展。本文就近年来单味及复方中药的实验研究进展综述如下。
1 单味降血脂中药
1.1 车前子 用车前子降低高脂大鼠血清TC、TG和脂质过氧化物(MDA)含量，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及HDL-C/TC比值，并能提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性及一氧化氮(NO)含量。
1.2 泽泻 泽泻水提物、醇提物均明显降低肥胖小鼠模型TC、TG的浓度，升高HDL-C的浓度。提示泽泻水提物和醇提物对肥胖小鼠均有降血脂的作用。
1.3 丝瓜络 丝瓜络实验大鼠的TG和TG显著降低，HDL-C显著升高，而且能显著减轻实验大鼠的体重。实验显示了丝瓜络具有降脂减肥作用。
1.4 人参 人参水提取液(PSSNE)能使大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量显著降低(P<0.01)。 1.5 苦碟子 观察苦碟子皂苷(SISS)对实验性高脂血症大鼠血清总胆固醇、脂蛋白、胆固醇代谢的影响及其抗氧化作用。结果表明，给高脂血症大鼠灌胃SISS后，血清及肝组织LPO含量均明显下降，而SOD活性明显增高，表明其可通过抑制脂质过氧化物的产生及提高自身抗氧化酶活性发挥抗AS作用。生理状态下，血管壁内皮细胞中的PGI2及血小板内TXA2的生成两者维持着平衡状态，凡倾向于血栓形成的因素均与TXA2生成增多PGI2减少有关。高脂血症LDL均减少血管内皮细胞合成释放PGI2，对缺血性心脏病是一个危险因素。反之，HDL增加血管内皮细胞合成并释放PGI2，对缺血性心脏病是一个有利因素。SISS能明显增加血浆PGI2，降低TXA2，并明显提高PGI2/TXA2比值。
1.6 郁金 通过观察郁金对高脂血症鹌鹑血脂的影响，表明:郁金能降低高脂动物体重，提示郁金具有调整、改善血脂代谢的作用。
1.7 南葶苈子 通过观察得出南葶苈子醇提取物(SDAE)和南葶苈子油(SDO)能显著降低高脂血症大鼠TC、TG，LDL-C、HDL-C水平及LDL-C/HDL-C的比值，显著升高HDL-C、HDL-C水平及HDL/TC比值。
1.8 沙棘 用沙棘油对高脂血症模型大鼠进行了研究。结果表明:沙棘油能够降低血清中TC、TG、LDL含量，以降低TC效果更为突出(P<0.01)，同时具有升高HDL的趋势。
1.9 银杏叶 用银杏叶茶观察高脂大鼠得出TC、TG的水平明显降低且HDL-C显著升高，为银杏叶茶在预防高脂蛋白血症和心血管疾病方面提供科学依据。
1.10 蜂胶 通过复制高血脂动物模型探讨蜂胶对实验动物血脂的影响，发现在0.2～1.2/kgbw剂量范围内能明显降低高血脂模型大鼠的血清TC和TG水平。表明一定剂量的蜂胶能较好地调节小鼠血脂。蜂胶的主要功效成分是黄酮类化合物和萜烯类物质，前者具有良好的降血脂、抗动脉粥样硬化、清除自由基的作用；而后者主要功能是降低胆固醇。
2 复方降脂中药
高脂血症在中医范畴多属痰浊、眩晕、瘀血等范畴，故治疗上有化痰降浊、活血化瘀、补益肝脾肾等多种治疗方法。
2.1 补虚祛邪标本同治 采用高脂饲料饲喂大鼠，降血脂中药方(由杜仲、淫羊藿、制首乌、生山楂、茵陈等组成)，降血脂中药显著地降低高脂饲料大鼠的TC、TG和LDL(P<0.01)，并显著升高高脂饲料组大鼠的HDL-C(P<0.01)。该方具有较强的抗氧化作用，显著提高高脂饲料组大鼠的SOD活性(P<0.01)
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