内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析

仆内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析

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杨昌顺 原创| 2010/11/1 23:44 | 投票 关键字：医疗改革

医疗设备 生物制药 保健品市场 中医中药

3 -内酰胺类抗生素与酶抑制剂复方制剂医院用药分析

2010-11-1

自20世纪40年代使用第一种 3 -内酰胺类抗生素青霉素以来，随着抗生素长期、广泛 的使用，造成细菌对抗生素的耐药性逐渐增强，成为影响这些抗生素临床效用的一大威胁。

细菌产生耐药性的机制很多，包括靶位结构或亲和力改变、细菌细胞膜通透性改变、细胞膜 主动外排系统和细菌产生灭活酶等。其中常见耐药机制之一是产生 以解决这一问题。目前发现的

3-内酰胺酶，导致 3-

内酰胺类抗生素的 3-内酰胺环水解破坏，从而使此类抗生素失活。为此，研究者开始寻找 酶抑制剂，

3-内酰胺酶抑制剂按结构分主要有氧青霉烷类、

sulbactam )、克

青霉烷砜类、碳青霉烯类和头孢烯类等，已用于临床的品种包括舒巴坦( 拉维酸(clavulanic acid )和他唑巴坦(tazobactam )等，都属于不可逆的自杀性 酰胺酶抑制剂。与 重要手段。

3 -内

3-内酰胺酶抑制剂联合用药已成为提高 3-内酰胺类抗生素临床疗效的

由3-内酰胺酶抑制剂和 3-内酰胺类抗生素组成的复合制剂对临床常见致病菌都有较 强的抗菌活性，尤其对产

3-内酰胺酶菌株引起的中、重度感染，复合制剂的临床疗效显著

提高。随着对3-内酰胺酶抑制剂的深入研究，这类复合制剂显现出更加广泛的临床应用价 值。

1 3种主要3 -内酰胺酶抑制剂的特点及应用

1.1 克拉维酸

又名棒酸，属于氧青霉烷类，是用于临床的第一种 3-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸由细 菌天然产生，结构中含有 3-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧 原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，

的酶。克拉维酸虽然自身的抗菌活性很弱，但却是很多 青霉素类及头孢菌素类对许多产

1.2 舒巴坦

属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种

不论在体外还是体内都能

抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌， 特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生

3-内酰胺酶的强力抑制剂，能增强

3-内酰胺酶微生物的抗菌活性。

3-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸

3 -

常可单

的抑酶谱相似(均能有效抑制细菌产生的n、川、w和v型酶)，但抑酶作用稍弱，抗菌活 性略强。舒巴坦和克拉维酸对染色体介导的I型酶均无效。舒巴坦是不可逆的、竞争性 内酰胺酶抑制剂，通过竞争

3-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用

舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，

随时间延长而增强， 所以也被称为进行性抑制剂。

独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。 舒巴坦既可与头孢菌素类联合使用， 类合用，是一个使用较为广泛的酶抑制剂。

1.3

他唑巴坦

也可与青霉素

舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性， 但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生的各种质 粒介导的3-内酰胺酶，对染色体介导的I型酶也有效。他唑巴坦的抑酶作用相当或优于克 拉维酸，强于舒巴坦（对某些酶的作用强达

10倍），对3 -内酰胺酶、硫化氢抑制酶的抑

酶作用比舒巴坦和克拉维酸都强。对革兰阴性菌、变形杆菌、克雷伯菌属产生的 酶、硫化氢抑制酶、邻氯青霉素水解酶等质粒介导的 是对染色体介导的I型酶、抗超广谱

3 -内酰胺

3-内酰胺酶有较强的抑制作用，特别

临床上常用的有

3-内酰胺酶的抑制作用比舒巴坦和克拉维酸都强。他

唑巴坦与3-内酰胺类抗生素联合使用具有广谱抗菌作用和抑酶增效活性， 他唑巴坦与哌拉西林或头孢哌酮的复合制剂等。

2 3-内酰胺类抗生素和酶抑制剂复方制剂医院用药

2.1

｛青况

3 -内酰胺类抗生素及其主要复方制剂

3-内酰胺类抗生素是含有 3-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类 和非典型3-内酰胺类（如碳青霉烯类等）抗生素，是临床用量最大、应用最广、品种最多 和疗效很好的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位。

IMS数据显示，2009年全国样本医院用药总金额为

2439亿元，按治疗领域分，用药金

额列前3位的依次为：抗感染药占27.09%,消化系统药占12.72%,心、脑血管系统药占11.71%。 抗感染药的用药金额虽然仍高居各大类药品的首位，但其份额逐年递减的趋势已非常明显。 同样，在抗感染药类别中， 全身用抗生素的用药金额虽然一直稳居第一， 《抗菌药物临床应用指导原则》等多种因素有关。

2009年占85%勺份

额，但近年来也呈缓慢下滑的态势。 这些可能与近年来抗生素类药品大幅度降价和医院执行

3 -内酰胺类抗生素近几年的医院用药金额情况见表

1。

从表1可以看出，3 -内酰胺类抗生素的增长速度超过整个全身用抗生素类别的增长， 其中尤以碳青霉烯类、单环类等非典型

3-内酰胺类抗生素的增长最为明显。此外，青霉素

类的增长要比头孢菌素类的增长幅度稍大。

对样本医院数据的分析显示， 复方3-内酰胺类抗生素制剂的用药金额和品种种类在经 历了前几年的迅速增长后， 2005年起进入了一个调整阶段。一从类别上看，头孢菌素类复 方制剂的用药金额在 2006-2007年进入了一个低迷期，2008年才有所回升，而青霉素类复 方制剂却

一直维持着稳步上升的势头。

头孢菌素类复方制剂品种目前共有 10种，其中含酶抑制剂的有 7种（表2），占整个 头孢菌素类药物用药金额的 12.6%，其中表现较好的是头孢哌酮 /舒巴坦和头孢哌酮/他唑巴 坦。前者近年来受降价影响，用药金额有所下落，但仍超过

21亿元；后者近5年来一直保

持着不断增长的势头，增长幅度甚至已经远远超过整个头孢菌素类的增长。

虽然青霉素类在 3-内酰胺类抗生素中所占份额不是很大， 孢菌素类大，特别是其复方制剂品种，增长速度很快。

但是近年来的增长幅度比头

IMS数据显示，全国样本医院中青霉

素类复方制剂共有14个品种，含酶抑制剂的有 8种，其中表现较好的是哌拉西林 /舒巴坦、 哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉维酸。尤其是哌拉西林 /舒巴坦这一品种，近 3年来增 长迅速，后来居上，2009年的用药金额超过 14.8亿元。

从头孢菌素类和青霉素类复方制剂的医院用药情况分析，

可见还是以3-内酰胺类抗生

/

素和酶抑制剂复方制剂更受医院欢迎，其余类型的复方制剂如双抗生素复方制剂阿莫西林 3）。

氟氯西林、氨苄西林/氯唑西林和阿莫西林/双氯西林等的用药金额远远低于含酶抑制剂复方 制剂（表

2.2 2.2.1

3 -内酰胺类抗生素和酶抑制剂复方制剂主要品种

头孢哌酮/舒巴坦

20世纪80年代初研发，是第一种第三代头孢

/舒巴坦针剂于1996

头孢哌酮/舒巴坦针剂由美国辉瑞公司于 年在国内获准生产，但直至 1998年起才投产。

菌素类与酶抑制剂的复方制剂，且抗菌谱较头孢哌酮更广。头孢哌酮

查询SFDA网站，有关头孢哌酮/舒巴坦复方制剂的批文达 411条之多，涉及厂家100 多家。头孢哌酮与舒巴坦的配比有

1: 1和2: 1两种，但前者的生产厂家较多，后者的生产

厂家主要有丽珠集团丽珠制药厂和石药集团中诺药业（石家庄）有限公司等。

头孢哌酮/舒巴坦白1999年开始呈现出迅猛的增长势头，

2000年进入用药金额排行榜

的第9位，随后一路攀升，2003年在全国16城市样本医院用药中居第 2位，2004年跃居首 位。IMS数据显示，头孢哌酮/舒巴坦的用药金额和用药数量在经历了前几年的快速飙升以 后，最近5年来处于平稳乃至略微下滑的状态，

2009年的用药金额已落后于左氧氟沙星，

/舒巴坦的供应厂家达

但仍以21.65亿元高居抗生素复方制剂的首位。样本医院中头孢哌酮 然保持着 26%勺份额，而国产品间的竞争非常激烈。

到83家之多，但是近8成的份额为前10位厂家所拥有（表 4）,其中原研厂家辉瑞制药有 限公司仍

222 头孢哌酮/他唑巴坦

头孢哌酮/他唑巴坦（4: 1）是2003年由海南通用三洋药业有限公司首先推出的一个复 方制剂，属于国内独创，

此后又有石药集团中诺药业（石家庄）有限公司和海口奇力制药有

/他唑

限公司于2006和2007、年分别获得生产批文，但海口奇力制药有限公司的头孢哌酮 巴坦复方制剂配比为 & 1。

IMS数据显示，头孢哌酮/他唑巴坦白上市以来的涨幅很大， 率达到66% 2009年全国医院用药金额为

2005-2009年的复合年增长

16.9亿元。头孢哌酮/他唑巴坦目前的供应厂家主

60%

要是上述3家厂家（表5），其中海南通用三洋药业有限公司一直处于领先地位，保持着稳 步增长的势头，2009年在全国医院用药金额中的份额仍达

2.2.3 哌拉西林/他唑巴坦

他唑巴坦是1984年日本大鹏公司开发的一种青霉烷砜类 （tazocillin ，哌拉西林：他唑巴坦为

3 -内酰胺酶抑制剂，后转让

给美国Lederle公司（后为惠氏公司兼并），与哌拉西林的复方制剂称为他唑西林

8: 1）, 1992年在法国首次上市，1993年获得FDA

成为惠氏公司在抗感染领域的主要产品，

1995

批准。他唑西林上市后的销售增长势头迅猛，

年全球销售额为 0.94亿美元，2005年升至6.38亿美元，2009年超过12亿美元，14年的 年复合增长率达20.15%。在半合成青霉素类中，他唑西林的销售额早已超越阿莫西林和奥 格门汀，高居榜首。 惠氏公司的他唑西林于 1998年进入中国。查询SFDA网站，目前拥有国 产仿制药生产批文的厂家有

20家。

来自IMS全国医院用药数据显示，哌拉西林

/他唑巴坦的用药金额一直保持着稳步增长

13.24亿元。样本医院

3家合

的态势，2005-2009年的年复合增长率为 24%在2008年之前一直位居青霉素类复方制剂的 第一位，2009年才被哌拉西林/舒巴坦超越，但用药金额仍然达到了 中哌拉西林/他唑巴坦的供应厂家有 计占有一半以上的市场份额。

19家，但前10家即已基本垄断了该药市场（表 6）,

其中前3位分别为香港联邦制药有限公司、美国惠氏公司和山东齐鲁制药有限公司，

2.2.4 哌拉西林/舒巴坦

/舒巴坦复方制剂的生 /舒巴坦的生产厂家共有

2004年，北京双鹤药业有限公司在国内首先获得注射用哌拉西林 产批文，之后又有 7家厂家陆续获得了生产批文。目前，哌拉西林 8家。

来自IMS全国医院用药数据显示， 哌拉西林/舒巴坦的用药金额自 14.85亿元，位列青霉素类复方制剂的首位， 本医院中的供应厂家就是目前拥有批文的

制药有限公司、哈药集团制药总厂和山东瑞阳制药有限公司，

2005年以来一直处于

快速增长的状态，特别是 2007年以后涨幅提升迅速，2009年已超过哌拉西林/他唑巴坦， 用药金额为

5年的年复合增长率达到 88%样

8家厂家（表7），其中前3位是湖南湘北威尔曼

3家合计份额达到75%

2.2.5 阿莫西林/克拉维酸

阿莫西林/克拉维酸是由英国比切姆公司（后为葛兰素史克公司购并肝发的复方制剂， 商品名为奥格门丁。该药于

1984年8月获得FDA批准后，广泛用于呼吸系统、泌尿生殖系

针剂、胶

1987年的总销售额为2.75亿美元，2000年位居

统和手术后感染治疗，成为抗感染药物中的一个“重磅炸弹”。奥格门丁有片剂、 囊、咀嚼片、冲剂、糖浆和混悬剂等剂型，

全球最畅销药物的第16位，总销售额达18.48亿美元。奥格门丁的专利已于 2002年底到期。 由于仿制药的上市和竞争，奥格门丁的销售额开始下滑，但

2009年仍达到6.67亿英镑。

我国从1988年起进口奥格门丁。 1991年起，华北制药厂引进英国比切姆公司生产许可 证开始生产奥格门丁，剂型包括针剂和片剂两种， 前阿莫西林/克拉维酸针剂的生产厂家有

1994年许可证到期。查询 SFDA网站，目

34家，口服制剂的生产厂家有

43家。

来自IMS全国医院用药数据显示，阿莫西林 莫西林/克拉维酸目前的供应厂家共有

/克拉维酸已经过了快速增长期，近年来一

直处于缓慢增长的状态， 5年来的年复合增长率仅 9.7%，2009年用药金额为8.56亿元。阿

55家，用药金额排在前3位的是山东鲁南贝特制药有

其中山东鲁南贝特制药有限公司

限公司、华北制药集团有限公司和香港联邦制药有限公司， 以口服制剂为主，华北制药集团有限公司则主要是注射剂。

按注射剂和口服制剂分，这两类制剂的用药金额基本上各占一半份额， 亿多元的用药金额，但针剂的增长幅度要比口服制剂略大。阿莫西林 萎缩，但仍居针剂的首位， 排名第二的是香港联邦制药有限公司， 47%勺市场份额（表8 ）。

2009年都有4

/克拉维酸针剂的供应

两家合计占有

厂家有32家，华北制药集团有限公司作为一个老牌企业，其所拥有的份额虽在其他企业的 竞争下逐年

口服制剂的供应厂家有 35家。口服制剂虽然有干混悬剂、颗粒、咀嚼片、分散片等多 种形式，配比也有 4种，但生产厂家却是山东鲁南贝特制药有限公司一家独大， 家就占了 43%勺份额（表9）。

3结语

2009年