山东省食品药品监督管理局
鲁食药监注［２００８］３６号
关于印发山东省药品注册生产现场检查和首批产品抽验工作方案的通知
《山东省药品注册生产现场检查和首批产品抽验工作方案》已经局务会研究同意，现印发给你们，请遵照执行，执行中遇到的问题，及时报省局。
二〇〇八年二月三日
山东省药品注册生产现场检查和首批产品抽验工作方案
为切实加强药品注册的生产现场检查和首批产品的抽验工作，现根据国家食品药品监督管理局《关于实施〈药品注册管理办法〉有关事宜的通知》（国食药监注［２００７］５９６号），制定本工作方案。
一、工作目标
通过药品生产现场检查和首批产品抽验，进一步提高药品注册申请人按照药品注册申报的生产工艺和处方生产的自觉性，规范药品注册申请人的药品注册申报行为，排除药品质量安全隐患，确保药品生产质量。
二、药品注册生产现场检查和首批产品抽验范围
２００７年１０月１日前受理的，国家食品药品监督管理局５９６号文件下发之后取得批准文号的除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂、生物制品以及按照补充申请申报取得药品批准文号之外的药品注册申请。
三、组织实施
药品注册生产现场检查和首批产品抽验工作可与ＧＭＰ认证相结合，即两项工作可同时进行。 （一）工作分工
省局药品注册处负责制定工作方案并牵头组织实施；省审评认证中心负责需要申请ＧＭＰ认证品种的药品注册生产现场检查及抽样；市局负责不需要申请ＧＭＰ认证品种的药品注册生产现场检查及抽样；省药品检验所负责首批产品的检验工作并按时出具检验报告。
（二）工作步骤 １．企业申请
药品注册申请人在药品上市前向省局药品注册处提出药品注册生产现场检查及首批产品抽验的书面申请，申请中应说明是否同时申请ＧＭＰ认证以及现行生产工艺和处方与原注册申报的是否一致，不一致的按照补充申请的有关规定办理。
２．药品注册生产现场检查与首批产品抽验
省局药品注册处收到药品注册申请人的申请后，５个工作日内按照工作分工将药品注册申请人的申请分送省药品审评认证中心或药品注册申请人所在地市局。
省药品审评认证中心收到省局药品注册处分送的药品注册申请人申请后，按照《山东省药品注册生产现场检查及首批产品抽样工作程序和要求》（附件一）组织对需要申请ＧＭＰ认证品种进行药品注册生产现场检查和抽样工作，并将相关材料报省局药品注册处。
市局接到省局药品注册处通知后，按照《山东省药品注册生产现场检查及抽样工作程序和要求》，对不需要申请ＧＭＰ认证的品种进行药品注册生产现场检查和抽样，并将相关材料报药品注册处。
省局药品注册处收到药品注册生产现场检查及抽样的相关材料后，向省药品检验所发出《药品注册生产检验通知书》（附件二），省药品检验所应在规定的时间内完成首批产品检验工作，并将检验报告报省局药品注册处。
省局药品注册处根据药品注册生产现场检查情况和首批产品抽验结果，向药品注册申请人下发《药品注册生产通知书》（附件三）。
附件一：
山东省药品注册生产现场检查及抽样工作程序和要求
第一条现场检查由药品监督管理部门按规定组织人员实施。根据所受理申请的情况，可以组织相关专家参与检查。现场检查组由３－４人组成，一般不超过４人。
第二条现场检查实行组长负责制，组长要及时了解检查情况，调整人员力量，掌握检查进度，把握检查标准，确定检查重点方面并进行大致分工。现场检查人员要遵守以下纪律：
（一）认真履行职责，实事求是，工作规范，确保现场检查的公正性和真实性。 （二）检查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。
（三）廉洁公正，不得接受被核查机构的馈赠、宴请，不得参与被核查机构组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。
（四）对检查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。
第三条检查组进入被检查企业，召集企业相关人员（企业负责人、生产、质量以及设备等部门管理人员）会议，说明来意，确认检查的品种和范围。要求企业提供相关的文件，说明现场检查的大致安排和注意事项。
第四条检查组对现场进行检查，以确认企业生产、质量检验条件是否与被检查品种相适应，确认是否按照注册申报的生产工艺生产。在现场检查过程中，检查组成员应按照有关要求将所发现的问题当即详细记录在《药品注册生产现场检查记录》（样式见附件）中。
如有委托检验的，应收集企业的委托协议，并检查委托检验记录和报告。不能满足生产、质量检验条件和委托检验的情况应在《药品注册生产现场检查记录》中详细说明，必要时附相关证据材料。
第五条比对被检查品种的处方、生产工艺、批生产记录和检验记录等文件，以确证其实际生产处方和生产工艺与注册批准的处方和生产工艺相一致。如有更改，生产处方和／或工艺变更的时间点要搞清，变更内容要搞清，对企业的解释和提供的支持数据要记录并索取证据。检查组应将有关情况在《药品注册生产现场检查记录》中予以记录并说明，同时附相关证据资料。
第六条检查工艺验证条件，以确认其生产工艺规程中的主要技术参数是否经过验证，即主要技术参数的确定是有科学依据；验证内容的设定是否合理，有关数据是否可信。
第七条结合批生产记录和批检验记录，进入生产和检验现场，检查生产设施设备和检验设施设备是否具备，生产能力与生产批量是否匹配。
第八条查看设备管理文件及现场，以确认被检查品种的关键生产设备的生产能力。
第九条调取被检查品种经注册批准的质量标准、企业的质量标准和检验操作规程、批检验记录，以确证企业是否执行注册批准的质量标准。如有差异，应在《药品注册生产现场检查记录》中详细说明。
第十条追溯原辅料来源和使用情况。调取相关原料药的供应商相关证明性文件，以确证原料药的来源、质量标准是否与注册批准的相同；调取检查品种所需的辅料、与药品直接接触包装材料的质量标准和检验记录，辅料和与药品直接接触包装材料的质量标准是否与注册批准的相同。如有差异，应在《药品注册生产现场检查记录》中详细说明。
第十一条检查中应注意对企业生产活动中的相关文件和记录的真实性进行评估，并注意调取相应的证据资料。复印证据文件或资料必须加盖企业公章，内容连续的多页证据材料，应加盖骑缝章。
第十二条检查组商议有关问题时应注意回避被检查企业人员，不在不适宜场合讨论关键问题。
第十三条药品注册检验抽样应当按照国家食品药品监督管理局制定的《药品质量抽查检验管理规定》进行，操作应当规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。
第十四条药品注册检验抽样应当在申请人存放申请注册药品的场所进行。所抽样品批次必须经申请人检验合格。
抽样步骤：
（一）检查样品的贮藏环境是否符合要求；
（二）确定抽样批号，检查该批样品的内、外包装是否完整，标签名称、规格、批号、有效期、试制单位是否与申报资料相应内容一致；
（三）核实该批药品的总量，按随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品（原料药用适宜的工具抽取），分为３份，用“药品注册生产检验样品封签”（样式见附件）将所抽样品、自检报告和执行标准签封。据实填写《药品注册生产抽样记录单》（样式见附件）“，药品注册生产检验样品封签”《、药品注册生产抽样记录单》
自检报告和执行标准应当由抽样人员和被抽样单位有关人员签字，并加盖抽样单位和被抽样单位公章。
第十五条抽样批数为．批，抽取样品的数量一般应为样品全检用量的３倍量。 第十六条省局开具《药品注册生产检验通知书》，将封签的样品、《药品注册生产抽样记录单》等在５日内送达省药品检验所。
第十七条检查结论
（一）检查组应通过以下三个方面相互印证，提出检查结论：
１．核对实际生产的处方和工艺与其注册申报资料中的生产处方和工艺是否一致； ２．结合被检查品种批生产和批检验记录，进入生产和检验现场检查的情况； ３．追溯被检查品种批生产所用原辅料来源和使用情况。
（二）检查组应根据被检查情况，在《药品注册生产现场检查报告表》中着重说明以下结论性意见： １．处方或生产工艺变更情况；
２．未变更处方、生产工艺，但是基本不具备生产条件的或产品不是在被检查企业生产的情况； ３．按照批准的处方、工艺生产，具备生产条件，但是存在其它问题的情况； ４．按照批准的处方、工艺生产，具备生产条件，未发现存在其它问题的情况； ５．检查中发现了问题，企业主动提出申请注销药品批准文号的情况。 （三）注意事项
１．现场检查发现的任何与注册申报资料不一致的生产处方或工艺情况（包括辅料标准或工艺的变动、某种成分用量的增减）均属于不一致，检查组必须详细说明不一致的具体情况；
２．被检查品种生产企业具备生产和检验条件与否，主要是指其硬件条件；
３．要看问题的本质，例如，企业的生产工艺规程与申报的资料不一致，而生产记录与申报资料不一致，则说明：（１）企业未按照申报的工艺生产；（２）未按照企业自己制定的工艺生产规程生产。
第十八条检查组应根据检查汇总情况填写《药品注册生产现场检查报告表》，在“检查情况”一栏中注明对被检查批准的检查结论，并在“情况说明”一栏中予以具体说明，必要时附相关证据材料。该报告表应全部在电子模板中填写完成，打印一式一份，由检查组全体成员签字、被检查品种生产企业盖章签字后带回，该报告表或其复印件均不留存给被检查企业。
第十九条检查结束，检查组应向企业通报现场检查情况，被检查企业可安排有关人员参加。被检查企业如对检查发现的问题有不同意见，可作适当解释、说明，必要时可附书面意见。
第二十条检查组的全部检查任务完成后，必须写出检查小结，小结内容主要为每个企业和品种的检查过程、检查结论性意见、发现的问题、对问题品种的处理建议及对改进检查工作的建议等。
小结应对检查结果分类汇总： １．变更处方、生产工艺的企业；
２．未变更处方、生产工艺，但是基本不具备生产条件的或该批次的产品不是在被检查企业生产的企业； ３．按照批准的处方、工艺生产，具备生产条件，但是存在其它问题的企业； ４．按照批准的处方、工艺生产，具备生产条件，并且未发现其它问题的企业； ５．检查中发现了问题，企业主动提出注销药品批准文号申请的企业。 第二十一条检查组完成检查任务后，须交省 局药品注册处的检查有关文件材料如下： １．《药品注册生产现场检查报告表》（一份）； ２．《药品注册生产现场检查记录》（一份）（检查组全体人员）； ３．《药品注册撤回申请表》（一式二份）（如有企业提交）； ４．相关附件（如证据材料、情况说明等）； ５．《检查组工作小结》（一份）。
2019年山东省药品注册生产现场检查和首批产品抽验工作方案.doc
