密封性的检查情况和检验结果。
2. 物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 物料的放行应由指定人员签名批准放行。 第二百三十七条 产品的放行
1. 在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应符合注册批准或规定的要求和质量标准，主要生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，并确认符合以下各项要求：
(1) 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录； (2) 所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名； (3) 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
(4) 对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核；
(5) 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。
2. 药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。
4. 生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。
第三节 持续稳定性考察
第二百三十八条 应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。 第二百三十九条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 第二百四十条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第二百四十一条 持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
第二百四十二条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容： 1. 每种规格、每种生产批量药品的考察批次；
2. 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
3. 检验方法依据；
第28页
4. 合格标准；
5. 容器密封系统的描述； 6. 试验间隔时间（测试时间点）；
7. 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；
8. 检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。 第二百四十三条 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。
第二百四十四条 某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
第二百四十五条 关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
第二百四十六条 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。 第二百四十七条 应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。
第四节 变更控制
第二百四十八条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。 第二百四十九条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。
第二百五十条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百五十一条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。
第二百五十二条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
第29页
第二百五十三条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百五十四条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 第五节 偏差处理
第二百五十五条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
第二百五十六条 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百五十七条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
第二百五十八条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
第二百五十九条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。
第六节 纠正和预防措施
第二百六十条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。
第二百六十一条 企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括： 1. 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法；
2. 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； 3. 确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； 4. 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 5. 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；
6. 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人； 7. 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 第二百六十二条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。
第30页
第七节 供应商的审计和批准
第二百六十三条 质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。
主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。
企业法定代表人、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估。
第二百六十四条 应建立物料供应商审计和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、质量审计内容、评估标准、质量审计人员的组成及资质，确定现场质量审计周期以及物料供应商批准的程序。
第二百六十五条 质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量审计和评估的实践经验。
第二百六十六条 现场质量审计应核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。
第二百六十七条 必要时，应对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。
第二百六十八条 质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。
第二百六十九条 质量管理部门应向物料管理部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。
第二百七十条 质量管理部门应定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽快进行相关的现场质量审计。
第二百七十一条 质量管理部门应与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方所承担的质量责任。
第二百七十二条 企业应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。
第八节 产品质量回顾分析
第二百七十三条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，
第31页
以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。
企业至少应对下列各方面进行回顾分析：
1. 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2. 关键中间控制点及成品的检验结果； 3. 所有不符合质量标准的批次及其调查；
4. 所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；
5. 生产工艺或检验方法等的所有变更； 6. 已批准或备案的药品注册所有变更； 7. 稳定性考察的结果及任何不良趋势；
8. 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9. 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；
10. 新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况； 11. 相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 12. 对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新。 第二百七十四条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取纠正和预防措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 第二百七十五条 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。
第九节 投诉
第二百七十六条 应根据操作规程，详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其它信息。
第二百七十七条 所有产品缺陷的投诉，都应详细记录投诉的各个细节，并彻底进行调查。
第二百七十八条 应有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理，如投诉处理负责人不是质量受权人，则所有投诉、调查的信息应向质量受权人通报。
第二百七十九条 应有操作规程，详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。
第32页
新版药品生产质量管理规范(GMP)最终稿
