1. 表观遗传学概念
表观遗传是与DNA突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变 化，这种变化不涉及DNA序列的改变。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情 况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗：传学内容包括 组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码 表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映，
DNA甲基化、
RNA等调节研究表明，这些
且均为维持机体内环境稳定所必需。 它
们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥， 然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。因此，进一步了解表观遗传学机 制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。 别名：实验胚胎学、拟遗传学、
、外遗传学以及后遗传学
表观遗传学是与遗传学 (ge netic) 相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所 致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学 则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基 因组学(epigenomics)
则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2. 表观遗传学现象
(1) DNA甲基化
是指在DNA甲基化转移酶的作用下， 合一在基因组 CpG二核苷酸的胞嘧啶 个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的 并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为 CpG二核苷
酸的 CpG岛则总是处于未甲基化状态， 关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组
Mb就有5 — 15个CpG岛，平均值为每 Mb含10.
5'碳位共价键结
CpG二核苷酸相对稀少， 100 — 1000 bp左右且富含
并且与56%的人类基因组编码基因相
CpG岛约为28890个，大部分每 1
5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度
有良好的对应关系 [9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是 CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题， 因组学的重要研究内容。
DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基
(2) 基因组印记 基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和传递给子代时发生了修 饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，
也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。在形成早期，来自父方
和母方的印记将全部被 消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式，但在受精时这种甲 基化模式还将发生改变；母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成，因此在受精前 来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。目前发现的大约 成簇的基因被位于同一条链上的所调控，
IC)。印记基因的存在反映了性别的竞争，从目
80%成簇，这些 (imprinting cen ter.
这种修饰常为 DNA甲基化修饰,
该位点被称做印记中心
前发现的印记基因来看，父方对的贡 献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度， 亲代通过印有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后
记基因来影响其下一代，
使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在中的优势。
印记基因的异常表达引发伴
有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。 研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后
的生长发育有重要的调节作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基因的异 常同样可诱发癌症。
(3) 非编码RNA在表观遗传学中的作用
功能性在基因表达中发挥重要的作用，
按照它们的大小可分为长链非编码
RNA和短链非
MSLM合
编码RNA长链非编码在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。在果蝇中调节 “剂量补偿”的是 roX RNA该RNA还具有反式调节的作用，它和其它的共同构成 些蛋白共同作用实现
物，在雄性果蝇中调节 X染色体活性。在中 Xist RNA调节X染色体的失活，其具有特殊的 模体可和一
X染色体的失活。Tsix RNA是 Xist RNA的反义RNA对Tsix
air RNA调节一个基因簇的表
起负调节作用，在 X染色体随机失活中决定究竟哪条链失活。
达，该基因簇含有3个调节生长的基因［38］。长链RNA常在基因组中建立单等位基因表达模 式，在核糖核蛋白复合物中充当催化中心，对染色质结构的改变发挥着重要的作用。
短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，其可介导 见的短链 RNA为小干涉 RNA(short interfering 前者是RNA干扰的主要执行者，后者也参与 非编码RNA与疾病
非编码RNA对防止疾病发生有重要的作用。染色体着丝粒附近有大量的转座子， 可在染色体内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症， 性的短链RNA它们通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性。 异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形成异染色质，
情况可能导致癌症的发生。 siRNA可在外来的诱导下产生，通过
转座子
然而在着丝粒区存在大量有活
在细胞分裂时，短链RNA
RNA干扰清除外来的核酸， mRNA勺降解，诱导染色质结构
的改变，决定着细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
RNA, siRNA)和微小 RNA(microRNA, miRNA), RNA干扰但有自己独立的作用机制。
常
细胞分裂异常，如果干细胞发生这种
对预防传染病有重要的作用。RNA干扰已大量应用于疾病的研究为一些重大疾病的治疗带来 了新的希望。
非编码RNA不仅能对整个染色体进行活性调节， 段，通过其它物质调节 RNA干扰的效果以及实现
RNA干扰的研究重点。
也可对单个基因活性进行调节， 它们对
基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用。 RNA干扰是研究人类疾病的重要手
RNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来
(4) 染色体重塑
染色质重塑复合物依靠水解 白均与转录的激活和抑制、
ATP提供能量来完成染色质结构的改变，根据水解ATP的亚
基不同，可将复合物分为 SWI/SN F复合物、ISW复合物以及其它类型的复合物。这些复合物 及相关的蛋
DNA的甲基化、以及细胞周期相关。
ATRX ERCC6 SMARCAL均编码与SWI/SNF复合物相关的 ATP酶。ATRX突变弓I起DNA 甲基化异常导致
数种遗传性的智力迟钝疾病如：
rsidi 综合征、Carpenter-Waziri
X连锁a -地中海贫血综合征、Juberg-Ma
综合征、Sutherland-Haan 综合征和 Smith-Fineman-Myers
ERCC6勺突变将导致
综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。
Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal
综合征和B型Cockayne综合征。前者表现为出生后发育异
DNA损伤缺乏修复能力，表明
ERCC61白在DNA
常、神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折；后者表现出紫外线敏感、骨骼畸形、侏儒、神 经退行性变等症状。这两种病对紫外诱导的
修复中有重要的作用。SMARCAL的突变导致Schimke免疫性骨质发育异常，表现为多向性T 细胞免疫缺陷，临床症状表明SMARCAL蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达。
BRG1
SMARCB和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP酶，这些酶通过改变染色质的结构使成细胞 纤维瘤蛋白(Reti noblastoma p rote in, RB
蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑制生长发育
表观遗传学
