达格列净：2型糖尿病治疗的新希望
沈和荣
【摘 要】摘要：达格列净（DAPA）是新发现的一类非胰岛素依赖的降血糖药物，可改善2型糖尿病成年患者的血糖控制水平，有效控制血糖。其降血糖机制是通过抑制Na＋－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2），阻止葡萄糖的再吸收，增加尿中葡萄糖的排泄。由于该降血糖过程不依赖于胰岛素，而依赖血浆葡萄糖水平以及肾小球滤过率（GFR），因此低血糖发生的风险较低。达格列净的发现是对糖尿病治疗领域的重要补充，为临床医生提供了一个全新的治疗选择。此外，它还具有减轻体重和控制血压的作用。 【期刊名称】中国药业 【年(卷),期】2014(000)023 【总页数】3
【关键词】达格列净；2型糖尿病；Na＋－葡萄糖共转运蛋白2
长期高血糖对许多器官都有损害作用，致使其功能障碍，产 生严重的并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等[1]。流行病学研究发现，目前全球范围内糖尿病患者已增加到3.82亿，并处于增长趋势，预计2035年将增至5.92亿[2]，会造成家庭和社会的严重经济负担。在这些糖尿病患者中，近90%属于2型糖尿病患者（T2DM）[3]。2型糖尿病是由于胰岛 β细胞分泌胰岛素减少，或（和）组织对胰岛素反应减弱[4－5]。目前临床已有一系列用于治疗T2DM的药物，如双胍类、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4（DDP4）抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类等[6]。然而，尽管有多种治疗手段供选择，目前也仅有不到一半的T2DM患者能获得有效的血糖控制，且还
会伴随一些严重不良反应的发生。如磺脲类药物会引起低血糖和体重增加，噻唑烷二酮类药物可引起体重增加、诱发心衰，双胍类药物可导致胃肠道反应等[7]。因此，寻找对糖尿病有效且不良反应低的药物一直是不断努力的方向。达格列净是Na＋－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，为非胰岛素依赖的降糖药，不良反应小，不会出现低血糖、恶心、水肿等不适，是一种新型口服降糖药。现就其降糖机制、临床研究等综述如下。
1 基本化学结构
达格列净是美国 Bristol－Myers Squibb公司和瑞典 Astra Zeneca公司联合开发的 Na＋－SGLT2抑制剂，化学名为2－氯－5－（β－D－吡喃葡萄糖 －1－基）－4’－乙氧基苯甲烷，化学结构见图1[8]。2012年11月12日，达格列净作为新型降糖药被欧洲药品管理局（EMA）批准上市，用于治疗T2DM。
2 降糖作用
2.1 降糖机制
血液中的有害物质（如尿素、铵盐和尿酸等）将通过肾小球滤过作用予以排泄，同时还有一些有用的分子（如葡萄糖等）也会被滤过，这些葡萄糖分子会在肾小管和集合管处被重吸收，重新进入血液循环，从而使血糖水平升高。当血糖水平超过180 mg/dL时，超过了肾小管和集合管重吸收的阈值，将会出现尿糖现象。葡萄糖主要在近曲小管被重吸收，重吸收过程受2类重要载体蛋白调节，分别为Na＋－葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)和葡萄糖转运蛋白（GLUTs）[9]。在 SGLT家族中，与肾脏中葡萄糖重吸收有关的为低容量的SGLT1和高容量的SGLT2。SGLT1可在肾脏以外的器官中表达，肠道中表达最高，可介导葡萄糖和半乳糖的吸收；SGLT2只在肾脏中表达，且仅对葡萄糖有重吸收作用[10－
11]。达格列净可通过抑制SGLT2，减少葡萄糖的重吸收而降糖。而且，达格列净对SGLT2的抑制亲和力高于其对SGLT1的亲和力，两者相差近1 200倍，这种高度的选择性赋予了其异性的降糖效果[12]。
达格列净的降糖效果与肾小球滤过的葡萄糖量有关，若肾小球滤过率（GFR）降低，则达格列净的效果也会降低。肾功能障碍是T2DM患者常见的并发症，33.5%的中后期患者存在肾功能损害的状况。这也给达格列净的使用带来了一定限制，良好的降糖效果必须要以正常的或轻度损伤的肾功能为前提。因此在达格列净使用前或使用过程中，肾功能状况的监测十分必要[13]。 2.2 降糖作用临床研究
Kaku等[14]针对279例口服控制不佳的T2DM患者进行了一项为期12周的随机、双盲和对照试验，将所有患者随机分成5组，每天分别服用达格列净（1，2.5，5，10 mg）和安慰剂，服用12周；糖化血红蛋白(HbA1C)作为主要终点指标，空腹血糖（FPG）和HbA1C患者达标率（HbA1C≤7%）作为第2指标。结果表明，达格列净组患者的 HbA1C值减少0.11% ～0.44%，而安慰剂组则增加了 0.37% ；达格列净组 FPG值降低了 15.61～31.94 mg/dL，而安慰剂组则增加了11.17 mg/dL。由此可见，达格列净的单药治疗效果很好。 Bailey等[15]针对546例口服治疗不佳T2DM成年患者进行了一项多中心、双盲、平行和安慰剂对照试验，试验期间所有患者每天仍在服用二甲双胍（≥1 500 mg），将患者随机分成3个达格列净组和1个安慰剂组（n＝137），达格列净组分为每天服用2.5 mg（n＝137）、5 mg（n＝137）和 10 mg（n＝135），HbA1C作为终点指标，为期 24周。结果达格列净组的 HbA1C值降低了 0.67～0.84%，安慰剂组降低了0.30%，组间比较有显著性差异。研究证明，
达格列净：2型糖尿病治疗的新希望
