COPD气道重塑非炎症机制的研究进展

COPD气道重塑非炎症机制的研究进展

满鑫1， 高燕鲁2，俞晓滢2 ( 1山东中医药大学，济南250355；2山东中医药大学第二附属医院)

【摘 要】摘要：慢性阻塞性肺病(COPD)是以持续气流受限为特征的常见呼吸系统疾病。气道重塑是COPD病情发展中的重要病理变化和治疗的关键。目前研究发现，其发病机制有炎症与非炎症两方面。既往气道炎症导致气道重塑的观点已被广泛接受，但近几年学者们发现COPD的气道重塑也与非炎症机制有关，如细胞因子中的转化生长因子-β1、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等在COPD的气道重塑中起着重要作用。除此之外，氧化应激作用、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、细胞凋亡等非炎症机制也在COPD气道重塑中起重要作用。因此，从细胞和分子水平了解COPD 气道重塑的机制，对探求新的治疗方法，提高患者生活质量具有重要意义。 【期刊名称】山东医药 【年(卷),期】2017(057)013 【总页数】3

【关键词】慢性阻塞性肺病；气道重塑；非炎症机制

慢性阻塞性肺病(COPD)简称慢阻肺，是呼吸系统中以持续气流受限为特征的疾病，主要症状有慢性咳嗽和咳痰、胸闷或喘息以及呼吸困难，临床上可以预防和治疗[1，2]。其发病除与炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡有关外，还与自主神经功能失调、营养不良、气温变化等有关。气道重塑是COPD的主要病理特点，其结构性改变为气道壁的反复损伤与修复所致，主要表现为管壁变厚、平滑肌增生与肥大、黏膜上皮纤维化以及腺体化生等[3]。气

道炎症导致气道重塑这一观点已被广泛接受，但近年有学者发现，COPD的气道重塑也与非炎症机制有关。本文就COPD气道重塑非炎症机制的研究进展作一综述，旨在为COPD的抗气道重塑治疗提供依据。

1 细胞因子与气道重塑

1.1 转化生长因子β1(TGF-β1) Yamauchi等[4]认为，TGF-β1是一种有效的促纤维化因子，可诱导间质细胞中细胞外基质(ECM)的表达，使ECM的成分如纤黏蛋白、胶原和蛋白多糖的合成增加，同时又刺激蛋白酶抑制剂的产生，对新合成ECM的降解有明显抑制作用，从而引起ECM分解减少和沉积增加，促进组织纤维化。虞文嫣等[5]认为，TGF-β1是一种自分泌、旁分泌和内分泌方式产生的多功能细胞调节因子，通过TGF-β1/Smad信号转导途径调控细胞的增殖、分化和凋亡，导致具有保护组织损伤作用的ECM合成增加，成纤维细胞增殖并发展为肌成纤维细胞，平滑肌细胞表型可由收缩型向合成型转变；ECM过度合成则使ECM及纤维产生增加，加重气道纤维化，限制了管腔扩张与平滑肌细胞收缩使管腔变窄,以上作用共同参与了气道重塑。崔世超等[6]研究结果表明，吸烟是导致气道黏膜上皮损伤的重要原因，与未吸烟的COPD者比较，吸烟的COPD者中TGF-β1可导致患者气道黏膜上皮和平滑肌中ECM蛋白增加。刘建博等[7]研究结果表明，TGF-β1的高表达既有助于修复平滑肌细胞损伤，也引起气道平滑肌细胞增殖以及ECM沉积，最终导致气道重塑。Górka等[8]发现，TGF-β1与弹性蛋白酶、支气管壁各层的厚度、MMP-9、气道阻塞的程度显著相关，提示这些标志物在COPD气道重塑中有参与作用。Blurton-Jones等[9] 研究发现，选择乙酰半胱氨酸来抑制TGF-β1、NF-κB的激活，从而阻断炎性因子的释放以达抗炎效果，且负向调节TGF-β1的信号传导，可减

少气道组织ECM的破坏和降解，使气道壁ECM重塑减轻，并有预防因吸烟而造成的大鼠小气道管壁增厚及通气和弥散功能降低的作用。

1.2 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) bFGF可促进平滑肌细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等的生长、增殖和分化，趋化中性粒细胞、单核细胞浸润到损伤部位，并参与炎症反应，具有趋化成纤维细胞、内皮细胞和星形胶质细胞参与损伤重建和修复的作用。叶安霞等[10]认为，bFGF对胚胎发育、血管生成、损伤修复、神经营养及肿瘤生长等有诱导作用，在调节正常肺组织生长发育以及在肺泡损伤的修复中发挥重要作用，但过度修复则造成气道重塑和小动脉重建。朱益鹏等[11]的研究发现，血清bFGF的表达与急性加重期COPD患者气道阻塞的程度密切相关，是COPD气道重塑的敏感指标。

1.3 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF为最重要的促血管生成因子，并可调节血管渗透性。Alagappan等[12]认为，VEGF还能调节肺泡上皮细胞及血管内皮细胞的凋亡，同时在慢性炎症性气道疾病的气道重塑中起作用。王璐等[13]认为，VEGF作为重要的血小板源性生长因子，是血管新生和重构的重要参与者，在COPD的气道重塑及高反应性气道疾病中，VEGF可与血管内皮细胞上的特异性受体结合，对诱导血管生成、促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性等方面起重要作用。牛欢等[14]认为，作为一种高度特异的内皮分裂素，VEGF具有促进血管内皮细胞分裂、诱发血管形成及增加血管通透性的作用，通过“自分泌”和“旁分泌”激活血管平滑肌细胞内的活性氧(ROS)信号及NF-κB的转录，引起血管平滑肌迁移及细胞分裂增殖，以刺激内皮细胞及成纤维细胞的生成，导致胶原纤维合成增加，而参与气道、血管的重构。王辉等[15]认为，VEGF是含有二硫键交联形成的同源二聚体糖蛋白，在正常人血运丰富的肺组织中基因