乳腺癌他莫昔芬耐药机制的研究进展
于 飞 胡 晶 综述 陈雪松 审校
【摘 要】【摘要】他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)对于治疗雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌是一种重要的治疗策略。然而TAM耐药是内分泌治疗失败的一个主要原因。TAM耐药的潜在机制是多因素的，其中大部分仍是未知的。本文介绍了近年来有关乳腺癌TAM耐药机制的研究进展，为阐明TAM耐药机理及克服耐药性提供有价值的信息和思路。 【期刊名称】实用肿瘤学杂志 【年(卷),期】2017(031)002 【总页数】5
【关键词】【关键词】他莫昔芬；乳腺癌；雌激素受体；耐药 ·综 述·
他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)是乳腺癌患者内分泌治疗的主要药物，雌激素受体(ERα)阳性的乳腺癌患者应用TAM都有明显的获益，绝经后早期乳腺癌患者起初对TAM反应有良好的应答，但易产生药物耐药。许多机制被推荐来解释TAM耐药，越来越多的研究已经证明分子通路可能参与其中，包括ER信号通路、RTKS信号通路(HER2，EGFR，FGFR，IGF1R)、(PI3K-PTEN)/V-Akt通路、mTOR和NF-κB通路[1]。此外，TAM耐药机制牵涉着雌激素合成代谢和分解代谢的失衡，改变TAM的生物利用度[2]，增加血管生成，肿瘤细胞的异质性和过表达生长因子。实验证据表明过表达HER2的患者能促进TAM耐药[3]，然而它的产生机制还不清楚。近年来，关于乳腺癌他莫昔芬耐药的研究进展很快，现对乳腺癌他莫昔芬耐药机制综述如下。
1 ERα和TAM耐药
ERα在70%～80%的乳腺癌患者中表达，并且ERα阳性已经被确认作为预测TAM治疗具有很好应答的预测者，高表达ERα的病人比较低表达的病人应用TAM治疗能获得更好的受益[4-5]。TAM的起作用时间通常是有限的，TAM耐药是内分泌治疗的一个主要的问题。TAM耐药可能涉及到ERα的原因如下。 1.1 增加生长因子信号和膜相关ERα
非基因型膜相关ERα的活动促进感受器和RTKS信号通路之间的交联，包括HER2、EGFR和PI3K通路。ERα能够激活RTKS信号，可以使ERα通过MAPK和Akt在AF1域里的Ser 118或Ser167位点磷酸化，MAPK和Akt是EGFR/HER2信号通路的下游组分，这种相互作用导致配体依赖的ER活化并增加细胞的增殖。此外，在ERα阳性或HER2阳性的肿瘤中，TAM充当E2受体激动剂，增加了细胞增殖。有报道表明TAM能用类似于E2配体的方式激活膜ERα，因此说明它的竞争性作用，并观察到细胞对这种复合物耐药，综上所述，ERS和RTKS信号通路的相互串扰能有助于TAM耐药并促进乳腺癌细胞生长[6]。事实上，通过Meta分析，这种相互串扰也已经被注意到，在那些发生转移的患者中，ERα阳性或HER-2阳性的癌症病人比HER-2阴性的病人经过TAM治疗后复发的早，过表达和激活的EGFR和HER-2通过激活MAPK和PI3K/AKT信号通路导致细胞增殖，因此对内分泌治疗来说有助于促进耐药[6]。
1.2 ERα表达缺失
许多报道表明ERα表达的缺失可能是内分泌治疗耐药的主要原因。因为TAM的作用主要是通过ERα介导的，ERα表达的程度是预测TAM的良好应答的一
个很好的预测指标，ERα的表达缺失已经被假设为TAM耐药的主要因素。ERα表达的缺失可能与CpG簇的甲基化和增加组蛋白脱乙酰作用相关，从而导致更紧凑的核小体结构，限制了转录[7]。ERα的表达缺失已经和肿瘤的侵袭相联系，并提示较差的预后[8]。有实验结果表明，ERα 的重新表达可以逆转MCF-7细胞对TAM的耐药，因此表明ERα的表达缺失可能是TAM耐药的重要机制。 1.3 ERα变异
乳腺癌病变，ERα单个氨基酸的替换，导致303位置上从赖氨酸到精氨酸的变化。这种变异增强了ER介导的细胞增长，因为它增加了雌激素的敏感性并改变与它交联的各种细胞通路，这些通路正常是下调ER信号的。最近几项研究已经报道在ERα阳性的乳腺癌中，在ERα的配体绑定区域存在这种变异，包括p.Tyr537Ser/Asn、p.Asp538Gly[9-12]和p.Leu536Gln[13]，在配体缺失的情况下，这些变异促进ERα构象变化，从而导致不依赖激素的肿瘤细胞的增长和内分泌治疗的临床耐药[9-11]。这些发生变异的报道在原发性肿瘤的发生率(小于1%)很低，但在转移性的ERα阳性乳腺癌却很高(11%～15%)[12-13]。因此这些变异几乎只发生在转移性乳腺癌中，有趣的是这些变异似乎经常发生在那些之前已经接受过内分泌治疗的患者身上[12]。
2 G蛋白偶联雌激素受体(GPER)与TAM耐药
GPER是一种G蛋白偶联受体家族的新型雌激素受体，原名GPR30，能够调节非基因型E2信号途径，同时又在TAM耐药中起到重要作用。GPER是一种七个跨膜域蛋白，最近被验证是一种新型的雌激素受体结构，它与经典的雌激素受体ERs(ERα、ERβ)截然不同。这种蛋白在所有的乳腺癌中都有表达，在ERα
乳腺癌他莫昔芬耐药机制的研究进展
