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2002 年, FDA 批准Amgen 的PEG修饰的重组人粒细胞集落刺激因子pegfilgrastim(商品名:Neulasta) 上市, pegfilgrastim是相对分子量20 000 的mPEG共价偶联在rhG-CSF的N-末端氨基, 其体内半衰期(T 1/ 2) 比rhG-CSF 延长约10倍。临床上用于治疗化疗引起的嗜中性白血球减少症, 每个化疗周期只需皮下注射一次6mg 即能达到rhG-CSF 每天注射的治疗效果。目前,处于临床前研究的PEG修饰的蛋白药物有几十种,处于临床试验的PEG修饰蛋白药物有:超氧化物歧化酶(即将上市,Enzon 公司);白介素-2( Ⅱ期,Chiron 公司);水蛭素( Ⅱ期,BASF AG公司);
抗-TNFα抗体片段( Ⅲ期,Pharmacia 公司);牛血红蛋白( Ⅰ期,Enzon 公司);
抗-PDGF 抗体片段( Ⅱ期, Celltech 公司)等等。?
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聚乙二醇修饰小分子有机药物
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经过二十多年的尝试,低分子量的PEG( < 20000) 修饰有机小分子药物(抗药物) 研究领域却没有一个批准上市的产品。第二代PEG化学的发展使这一领域的研究重新复兴,特别是PEG 40000 修饰的喜树碱(CPT) 批准进行Ⅰ期临床试验,被认为是高分子量PEG前体药物策略的成功先例。?
聚乙二醇修饰脂质体
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阿霉素抗瘤谱广, 但由于有骨髓抑制和心脏毒性的不良反应, 临床应用受到限制;阿霉素脂质体不够稳定,药物易泄漏,而且脂质体的靶向作用较差。PEG修饰的脂质体不易被血浆中的脂肪酶分解,也不易被网状内皮组织摄取。已批准PEG修饰的阿霉素脂质体(PLD) 用于治疗Kaposi’s 肉瘤和早期的卵巢癌。PLD 改变了脂质体的药代动力学和药效学性质, T 1/ 2 从不超过7h 延长至45h ,药物到达肿瘤前有极少的药物泄漏进入体循环。靶向的抗肿瘤活性比阿霉素脂质体强, 在体内发挥控释和靶向药物的作用; 同时, 降低了心脏毒性等不良反应, 增强了病人的耐受性。?
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药物的聚乙二醇修饰存在的问题
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PEG的分子量分布指数(Mw/Mn)。1.01 (Mw3000～5000) 到1.20(Mw20000) 不等;PEG二醇，1%-10%；?
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PEG化产品生物活性降低；分离工程问题;定点修饰问题;??
位点检测;修饰度和结构分析；聚乙二醇化干扰素（例）
（1）罗氏公司－“派罗欣（4万）”
（2）先灵葆雅公司－“佩乐能（1.2万）”
第5讲-药物化学修饰-1 - 图文
