何谓最佳修饰？
有效的PEG修饰包括：
1.2.3.
单个高分子量的链状PEG分子修饰药物的单一位点；单个支化的PEG分子修饰药物的单一位点；几个小分子量的链状PEG分子修饰药物的多个位点。单一位点PEG修饰的蛋白药物能够保留较高的生物活性。选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点；
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有机小分子药物的修饰位点与生物活性无关, PEG通常与小分子药物的-OH、-NH2 或-COOH偶联。
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影响PEG修饰化学反应的因素
(1) 修饰反应的pH值; (2) 药物与PEG的摩尔比; (3) 药物浓度; (4) 反应时间; (5) 反应温度。PEG修饰反应需要高度的特异性和温和的反应条件,可以控制其中的一个或几个影响因素, 得到高产率的目的修饰药物。药物PEG修饰的指导原则
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药物与PEG的特性需了解清楚; PEG修饰的药物是一类新型的分子实体;PEG修饰药物的特性不同于原型药物和PEG,是两者的杂合物; 需要确定PEG的修饰位点及原型药物和PEG的化学计量关系; 应建立生产的一致性的方法,以保持产率稳定;PEG修饰的药物和修饰方法需要通过审批。聚乙二醇修饰技术在药物研究中的应用
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自1991 年第一种用PEG修饰的蛋白药物PEG-ADA(腺苷脱氨酶)被FDA 批准上市后, 一些国际知名制药公司, 如: Enzon、Roche、Schering -Plough、Amgen、Pharmacia 等公司积极推进PEG修饰药物蛋白的技术, ?
近几年上市的产品有PEG-干扰素、PEG-粒细胞集落刺激因子、PEG-生长激素等。目前, 尚有几十种的PEG修饰的蛋白药物处于研究或临床试验阶段。?
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2000 年, 欧盟批准了Schering -Plough 公司的聚乙二醇修饰的干扰素α-2b (peginterferon alfa-2b ,商品名: PEG -Intron) 上市。这是世界范围内第一个聚乙二醇化干扰素产品, 该产品的PEG修饰剂是相对分子量为12 000 的线性分子。2002 年FDA 批准Roche 公司的聚乙二醇修饰的干扰素α-2a (peginterferon alfa -2a ,商品名: PEGASYS) 上市, 其修饰剂是?
支化的mPEG2 -NHS 40 000。?
两者均用于治疗成人慢性丙肝感染,与未修饰的干扰素相比,临床剂量从每周皮下注射三次减少到一次。两者单独的临床试验结果表明: 高分子量和分支结构的PEG修饰?
的IFNα-2a 可能比低分子量的PEG修饰的IFNα-2b 具有更好的药代动力学和药效学性质；?
其实际的差异还需要两者直接的临床试验验证。
第5讲-药物化学修饰-1 - 图文
