第5讲-药物化学修饰-1

第二代PEG修饰剂

1)PEG 偶联的基团主要是氨基、巯基和羧基, 2)主要是与Lys的ε-氨基和N-末端的氨基进行偶联。

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常用的烷基化修饰剂mPEG-醛(PEG-aldehyde) ，温和反应, 选择性修饰N-末端氨基。典型的定点PEG修饰剂有:

(1) PEG-乙烯基磺酸(PEG-Vinyl sulphone) ,修饰游离的半胱氨酸; (2) PEG-碘乙酰胺(PEG-Iodoacetamide) ,修饰游离的半胱氨酸; (3) PEG-马来酰胺(PEG-Maleimide) ,修饰游离的半胱氨酸; (4) PEG-正吡啶二硫化物(PEG-Orthopyridyl disulfide) ,修饰游离的半胱氨酸; (5) PEG-酰肼(PEG-Hydrazide) ,修饰寡糖; (6) PEG-异氰酸酯(PEG-Isocyanate) ,修饰羟基或氨基。?

PEG的相对分子量与修饰位点的选择

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修饰的蛋白药物在体内的作用时间与偶联的PEG数量和相对分子量成正比, 在体外的生物活性与偶联的PEG 相对分子量成反比。用细胞培养方法检测体外活性, 修饰的蛋白药物与受体的亲和力较低,导致体外活性下降。?

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选择PEG的相对分子量需要综合考虑生物活性和药代动力学两方面的因素, 应用相对分子量过大的PEG会导致药物丧失绝大部分的生物活性。