第5讲-药物化学修饰-1 - 图文

聚乙二醇的生理化学特性（2）

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PEG具有高度的亲水性, 在水溶液中有较大的水动力学体积,并且没有免疫原性。改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性；在其修饰的药物周围产生空间屏障, 减少药物的酶解,避免在肾脏的代谢中很快消除, 并使药物能被免疫系统的细胞识别。分子量越大, 半衰期越长；经过细胞色素P450系统的氧化作用, PEG分解成小分子的PEG, 经胆汁排泄。??

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药物的聚乙二醇修饰技术

第一代PEG修饰技术

1）局限于应用低分子量的mPEG( < 20000) 。2）常用的修饰剂有:单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯(mPEG-SS) 、单甲氧基聚乙二醇碳酸琥珀酰亚胺酯(mPEG-SC) 等,通过酯键或三嗪环将PEG与药物分子偶联, 这种非特异性的不稳定连接方式使得一个药物分子经常连接上数个PEG分子。

例：mPEG-SS 偶联到Lys 残基侧链的ε-氨基上,多个Lys 残基, 每个ε-氨基的反应活性不同,修饰产物往往是不同修饰程度、不同修饰位点的产物混合物, 这些混合物一般难以分离。第一代PEG修饰药物的不足：1.不稳定性；2.较大的毒性和免疫原性；3.生物活性、药代动力学的性质与原型药物没有本质的改变。失败的典型案例是Roche 公司用mPEG 5000修饰的干扰素α-2a ,临床试验结果不成功而未被批准上市。第二代PEG修饰技术第二代PEG修饰剂的特点?高分子量(>20000) PEG修饰剂;???连接稳定；定点修饰；控释。修饰后的药物具有更高的生物活性、更好的物理及热稳定性、更高的产品均一性和更高的纯度。