表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌耐药机制的研究进展
施纯子1,2， 黄 钢2,3*
【摘 要】[摘要] 目前，肺癌的发病率及病死率仍居全球各类癌症的首位。肺癌确诊时常为中晚期，放化疗疗效不理想，术后复发与转移率较高。靶向治疗，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)的应用，显著提高了伴EGFR突变的中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的临床疗效。但由于耐药的发生，NSCLC患者预后仍然欠佳。本文对EGFR突变的NSCLC患者对TKIs耐药机制的研究进展作一综述，以期为临床探索新的解决策略提供依据。
【期刊名称】《中国临床医学》 【年(卷),期】2019(026)005 【总页数】7
【关键词】[关键词] 非小细胞肺癌; 表皮生长因子;酪氨酸激酶抑制剂；突变；耐药 ·综 述·
[接受日期] 2019-06-15
[基金项目] 国家自然科学基金(81830052,81530053)，上海分子影像重点实验室(18DZ 2260400).Supported by National Natural Science Foundation of China(81830052,81530053)and Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging (18DZ 2260400).
美国癌症学会《2018年全球癌症统计数据》报告，2018年新发肺癌近210万，
死亡176万，新发病率、病死率分别为11.6%和18.4%[1]。肺癌发病率和死亡率均居全球各类癌症首位。
按组织学特征，肺癌现可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)两类。其中NSCLC占80%，主要为腺鳞癌及大细胞癌[2]。Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的5年生存率远低于其他癌症，为15%～19%，晚期伴转移患者生存率仅为4%[3]。
早期肺癌临床表现缺乏特异性，检查和诊断多依赖高分辨率CT及患者定期随访。因此，NSCLC的早期诊断率不高。针对Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，临床多采用放化疗联合治疗，但放化疗引起的不良反应较多，且部分患者对治疗敏感性较差，导致患者生存质量及预后较差。
NSCLC患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的发现，及其酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)靶向治疗方法的问世，使经验细胞毒性化疗转变为分子靶向癌症治疗的模式。
尽管早期EGFR-TKIs的应用改善了该类肺癌患者的生存率及预后，但耐药现象的存在及癌症进展限制了多数患者的获益。肺腺癌伴EGFR突变的患者中，有5%～10%对EGFR-TKIs发生了原发性耐药；同时，对EGFR-TKIs敏感的患者在治疗8～16个月后，出现继发性耐药[4-6]。因此，近10年，EGFR-TKIs的耐药机制及解决方法成为研究热点[7]。
1 EGFR-TKIs作用原理及发展史
EGFR属酪氨酸激酶I型受体家族，其基因定位于人第7号染色体的短臂，常在多种上皮细胞肿瘤中表达。EGFR-TKIs作用机制主要为选择性结合EGFR细胞内酪氨酸激酶域的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，阻断EGFR分子内酪氨酸自身磷
酸化，进而抑制EGFR下游信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移，肿瘤内新生血管生成及组织表型转化[8]。EGFR下游通路包括RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路[9]。
第1代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)可竞争性阻断ATP与酪氨酸激酶结构域结合，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，发挥抗肿瘤作用。EGFR敏感突变(如19号外显子缺失及第858个氨基酸突变(亮氨酸突变为精氨酸，L858R)的NSCLC患者，接受第1代EGFR-TKIs治疗后，疗效明显改善，无进展生存期(PFS)从5个月延长至9个月。
然而，第1代药物与酪氨酸激酶结构域的结合是可逆的。针对该缺点，第2代EGFR-TKIs(阿法替尼、达克替尼)进行了改进，其能与EGFR共价结合，不可逆地中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗肿瘤活性。尽管第1、2代EGFT-TKIs均使患者中位缓解时间延长，但仍有超过60%的患者对其发生耐药。第3代EGFR-TKIs(奥西替尼、洛昔替尼)不仅能不可逆地与酪氨酸激酶结合，且具有高度选择性，可有效对抗EGFR-TKIs继发性耐药。
2 原发性耐药机制
原发性耐药是指伴有EGFR突变的NSCLC患者在接受EGFR-TKIs治疗后的90 d内无客观反应且病情进展。原发性耐药机制主要概括为以下几方面。 2.1 BIM基因多态性缺失 BIM基因是B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族成员之一，具有促凋亡作用。东亚人群中BIM基因多态性缺失可导致活性BIM蛋白表达下调或无活性BIM增多，使EGFR-TKIs无法通过BIM蛋白介导而引起肿瘤细胞凋亡[10-11]。Ng等[12]发现,EGFR突变NSCLC患者中，BIM表达水平与EGFR-TKIs疗效呈正相关，BIM多态性缺失是TKIs原发性耐药的分子机
表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌耐药机制的研究进展
