的药代动力学研究。而对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形药排泄<50%)，生物转化研究则可分为两个阶段：临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。如果II期临床研究提示其在有效性和安全性方面有开发前景，在申报生产前进一步研究并阐明主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶。但当多种迹象提示可能存在有较强活性的代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物的研究，以确定开展代谢产物动力学试验的必要性。
7、对药物代谢酶活性的影响
对于创新性的药物，应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）P450酶活性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。
四、数据处理与分析
应有效整合各项试验数据，选择科学合理的数据处理及统计方法。如用计算机处理数据，应注明所用程序的名称、版本和来源，并对其可靠性进行确认。
五、结果与评价
对所获取的数据应进行科学和全面的分析与评价，综合论述药物在动物体内的药代动力学特点，包括药物吸收、分布和消除的特点；经尿、粪和胆汁的排泄情况；与血浆蛋白结合的程度；药物在体内蓄积的程度及主要蓄积的器官或组织；如为创新性的药物，还应阐明其在体内的生物转化、
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消除过程及物质平衡情况。
在评价的过程中注意进行综合评价，分析药代动力学特点与药物的制剂选择、有效性和安全性的关系，为药物的整体评价和临床研究提供更多有价值的信息。
六、常见问题与处理思路 （一）药代动力学与制剂研究
药代动力学主要研究药物在体内的动态过程。药物的理化性质与上述过程密切相关，同时剂型特征、制剂所使用的辅料、制备工艺等也是重要的影响因素。因此在进行制剂研究时，可结合药代动力学研究结果，利用或避开药物的某些性质。
一般来说影响吸收过程的因素包括药物的物理化学性质和/或制剂因素、生理因素等。药物的理化性质包括溶解度、油水分配系数、酸碱度、粒度、晶型、渗透性以及药物在胃肠道中的稳定性等，制剂因素包括剂型、辅料和制备工艺以及不同剂型制剂的给药途径等。
新的给药系统在不断发展，如脂质体、纳米给药系统、透皮给药系统、局部定位给药系统、脉冲给药系统等。研究者可根据不同的用药需要，结合药物及其制剂的特点，制订合理、可行的药代动力学研究方案。
（二）关于多次给药
对于临床需长期给药且有蓄积倾向的药物，应考虑进行多次给药的药代动力学研究。
多次给药试验时, 一般可选用一个剂量(有效剂量)。 根据单次给药药代动力学试验结果求得的消除半衰期，并参考药效学数据, 确定药物剂量、
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给药间隔和给药天数。
以下情况可考虑进行多次给药后特定组织的药物浓度研究：
1、药物/代谢物在组织中的半衰期明显超过其血浆消除半衰期，并超过毒性研究给药间隔的两倍；
2、在短期毒性研究、单次给药的组织分布研究或其他药理学研究中观察到未预料的，而且对安全性评价有重要意义的组织病理学改变；
3、定位靶向释放的药物。
（三）关于体外药代动力学研究
随着新药研究水平的不断提高，一些新的体外药代动力学研究手段也逐渐成熟，如体外吸收模型（Caco-2细胞模型）、体外肝系统研究等。在进行药代动力学研究时，除了体内研究外，还可配合体外研究，如观察动物和人肝等组织匀浆、细胞悬液、微粒体或灌流器官对药物的代谢作用。采用体外方法研究代谢途径和动力学特点比较方便，节省动物，可以获得更多的信息，例如分析代谢模式、代谢酶对药物作用的动力学参数、药物及其代谢物与蛋白、DNA等靶分子的亲和力等。这些信息对于补充说明体内的研究结果，进一步阐明药理和毒理作用机制是有价值的。
（四）关于动物选择
由于动物药代动力学研究是联系动物研究与人体研究的重要桥梁，动物选择的恰当与否是该研究价值大小的关键。应尽量选择适宜的动物来进行研究，如口服给药的药物不宜选择食草类动物或与人胃肠道情况差异较大的动物，以免由于吸收的差异造成试验结果不能充分提示临床。对于创新性的药物，可利用体外药代动力学手段预先对动物种属进行筛选，以选
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择药物动力学特点与人体最接近的动物，提高试验结果的临床预测价值。由此也可为毒性试验选择合适的动物种属提供依据，并对毒性试验与人体的相关性做出判断。
（五）关于改变酸根、晶型的药物
对于改变酸根、晶型的药物，应根据药物的特点、改变的具体情况和立题依据，考虑是否应进行与改变前药物比较的药代动力学研究，考察其生物利用度的变化。
（六）关于手性药物
对映异构体具有几乎相同的物理性质（旋光性除外）和化学性质（在手性环境中除外），通常需要特殊的手性技术对它们进行鉴定、表征、分离和测定，但生物系统常常很容易区分它们，并可能导致不同的药代动力学性质（吸收、分布、代谢、排泄），以及药理学、毒理学效应的量或质的区别。
为评价单一对映体或对映体混合物的药代动力学，研究者应在药物开发前期，建立适用于体内样品对映体选择性分析的定量方法，为后期研究对映体之间的相互转化以及各自的吸收、分布、代谢和排泄提供方法学基础。
如果外消旋体已经上市，研究者希望开发单一对映体，则应测定该对映体转化为另一对映体的程度是否显著，以及该对映体单独用药是否与其作为外消旋体组分时的药代动力学性质一致。
为监测对映异构体在体内的相互转化和处置，应获得单一对映体在动物体内的药代动力学曲线，并与其后在临床I期试验中获得的药代动力学
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曲线相比较。
（七）关于复方药物
对于新的复方制剂，应通过复方与单药药代动力学的比较，研究其相互作用，以考察组方的合理性。
（八）药代动力学与毒代动力学
毒代动力学研究通常结合毒性研究进行，将获得的药代动力学资料作为毒性研究的组成部分，以评价全身暴露的结果。药代动力学和毒代动力学研究的目的不同，但两者又是相互联系的，其分析方法是相同的，技术可以共享或相互借鉴。已获取的药代动力学参数可以为毒代和毒性试验给药方案的设计提供参考。三个剂量的药代动力学试验中，最高剂量采用接近动物最大耐受量所得到的动力学参数，对毒代动力学试验设计有直接的参考价值。药物组织分布研究结果可为评价药物毒性靶器官提供依据。药物与血浆蛋白结合试验的结果也是估算血药浓度与毒性反应关系的依据，因为毒性反应与血中游离药物-时间曲线下面积的相关性优于总的药-时曲线下面积。生物转化研究所提供的代谢产物资料有助于判断可能引起毒性反应的成分和毒代动力学研究应检测的成分。
毒代动力学研究技术指导原则将另行制订。
（九）关于缓控释制剂
缓控释制剂的药代动力学研究技术指导原则将另行制订。
七、参考文献
1、中华人民共和国卫生部药政局.《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》. 1993年7月. 第39页~42页
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化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
