整合素αVβ6与肿瘤关系的研究进展

【摘要】 整合素αvβ6是由α、β亚单位以非共价键结合组成的跨膜异二聚体，只表达于恶性上皮性肿瘤组织而健康组织及良性肿瘤组织无表达。目前研究发现，整合素αvβ6参与多种信号传导通路，在多种肿瘤的发生 发展 、侵袭转移过程中发挥重要作用。对整合素αvβ6的深入研究为恶性肿瘤的诊治提供一条新的思路。 【关键词】 整合·αvβ6·肿瘤·信号传导 1 αvβ6的结构和表达

整合素αvβ6在胚胎发育时处于高表达状态；成年后的健康组织及良性肿瘤组织中几无表达。但在组织发生损伤或炎症时，αvβ6表达增加，促进上皮细胞增殖、迁移至损伤部位，帮助上皮组织的重建。上皮源性肿瘤及多种肿瘤细胞系也能检测到高表达的αvβ6。在腺上皮来源的消化道肿瘤中αvβ6的表达强度以胰腺癌最高，其次为胃癌、结直肠癌、胆管癌、肝癌；鳞状上皮来源的肿瘤如肺癌、口腔鳞状上皮癌亦可见其表达［5］。 2 αvβ6与信号传导通路

αvβ6参与多种信号传导通路。各信号通路彼此互为级联，相互联系、协同作用在肿瘤的发生发展、侵袭转移过程中发挥重要作用。

2.2 αvβ6-fyn信号通路 fyn是src蛋白激酶家族的一员，li［10］等在口腔鳞状细胞癌的研究中发现，αvβ6与其配体纤维粘连蛋白结合后，可与fyn形成αvβ6-fyn复合物，并激活fyn，这种激活作用可被αvβ6特异性抗体10d5阻滞；活化的fyn与fak形成复合物并激活fak，αvβ6-fyn-fak复合物再进一步激活shc，使αvβ6-fyn信号通路与raf- erk/mapk通路耦联，通过信号通路的级联放大效应及转录调控作用，增加mmp-3的表达，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移能力。在动物肿瘤及转移瘤模型实验中，阻断αvβ6-fyn信号通路可抑制肿瘤的生长及转移。

2.3 tgfβ1-αvβ6信号通路 tgfβ1活化可通过αvβ6和smad两条信号通路。munger等［4］证实tgfβ1-lap是αvβ6的配体，两者结合可以将无活性的tgfβ1-lap复合物活化为tgfβ1。研究发现tgfβ1与αvβ6共同定位于细胞表面，tgfβ1可以上调p21/p27表达，发挥抑制细胞生长的作用，但这一效应的发生是通过αvβ6-ras/mapk通路而非传统的smad信号通路［11］。tgfβ1与αvβ6结合后，可激活一系列蛋白的酪氨酸磷酸化过程，如丝裂原活化蛋白激酶激酶ⅰ（mekkⅰ）和erkⅰ，前者可进一步激活c-jun，影响细胞骨架蛋白的重组［12］，这一发现有助于解释tgfβ1与肿瘤细胞运动、转移等行为之间的关系。 2.4 αvβ6-pkc信号通路 huang等［3］发现卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯（pma，pkc一种激动剂）与肝细胞生长因子（hgf）可显著增强表达αvβ6角质化细胞的迁移能力，这种增强作用可被pkc抑制剂gf109203x取消，证实αvβ6介导的细胞迁移是与pkc信号通路有关。课题组在研究αvβ6与结肠癌关系时发现，αvβ6可促进结肠癌细胞增殖，随着肿瘤细胞密度增加，pkc活性增强，细胞通过pkc途径调控表达更多的αvβ6［13］，而αvβ6又通过pkc途径诱导mmp-9的分泌增多［14］，加速降解胞外基质，促进肿瘤细胞扩增，如此交叉循环促进肿瘤的生长。

3 αvβ6与恶性肿瘤

3.3 肝癌 lin等［20］在对组蛋白脱乙酰基酶（hdac）抑制剂曲古抑菌素a（tsa）的研究中发现tsa能够阻滞肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制细胞迁移，可作为抗肿瘤 治疗 药物，然而应用100 nm tsa处理后50%的hep3b仍存活，进一步研究发现tsa可诱导肝癌细胞系整合素α4、β2、β6表达上调，抵制细胞的凋亡增加细胞的迁移，该发现为肝癌的后续治疗提供了新的靶点。

3.4 胰腺癌 sipos等［5］研制出β6亚基单克隆抗体5c4，利用免疫组织化学方法检测αvβ6在多种消化道肿瘤的表达，34例胰腺癌组织均可见αvβ6表达且表达强度最高，表现为细胞质和细胞膜的黄染，主要位于肿瘤的侵袭边缘；比较不同方式培养的胰腺癌细胞发

现，球形细胞培养较单层细胞培养可诱导表达更多的αvβ6，提示αvβ6在胰腺癌发生发展中发挥重要作用。

3.5 口腔鳞状上皮癌 口腔鳞状上皮癌组织中αvβ6表达阳性，诱导αvβ6表达可以提高癌细胞的迁移及侵袭能力，应用特异性抗体10d5阻滞后可抑制细胞的恶性行为［21］。静脉或局部应用特异性抗体10d5可抑制裸鼠肿瘤的生长［22］。nystrom等［23］发现环氧合酶-2（cox-2）抑制剂ns398能有效体内外肿瘤生长，提示非甾体抗炎药物具有αvβ6依赖的抗肿瘤效果。