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第三十四章 抗菌药物概述
（一）概念
化学治疗：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫以及恶性肿瘤细胞，消除或缓解它们所引起的症状叫化学治疗，简称化疗。
化疗药：用于化学治疗的药物。包括三类：
抗病原微生物药：细菌、破例菌、病毒如青霉素—肺炎球菌—肺炎 抗寄生虫药：寄生虫如奎宁—疟原虫—疟疾
抗肿瘤药：肿瘤细胞如阿糖胞苷—肿瘤细胞—急性粒细胞性白血病。
相关知识：
化疗概念的提出是1909年，Ehrlich，德国；临床上第一个使用的化疗药物是磺胺药——氨苯磺胺（Sulfanilamide），其是在德国人Domagk（1935年）发现百浪多息（Prontosil）对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用的基础上而发现的；
青霉素的研制成功是在1940年前后，Fleming于1929年首先发现并报道青霉菌培养液的抗菌作用，Florey，Chain则成功的提炼出青霉素结晶，从而为细菌感染性疾病的化学治疗开创了抗生素的“黄金年代”，并很快在抗肿瘤的化学治疗方面也有新的发现（1942年氮芥成功的治疗淋巴肉瘤，1947年合成了叶酸抗代谢物——氨甲蝶啶，并用于抗癌）。
二十世纪六十年代后，半合成抗生素的研制成为热门。
使用化疗药物时要注意机体、病原体和药物三者之间的相互关系。
（二）机体-药物-病原体三者之间的关系
化疗药的内容与前面所介绍的药物的内容有些不一样，前面所介绍的药物包括两个方面：药效学—药物对机体的作用及作用机理；药动学—机体对药物的外理过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。今天所介绍的化疗药针对的是寄生于人体的病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞，故在用药的时候就存在着机体、病原体和药物三者之间的关系。
药效学 药物 机体 药动学 致 抗 不良 病 病 反应 力 力 耐药性 药物 病原体
（化疗药） 抗菌作用（病原微生物、寄生虫、癌细胞）
病原体对机体有致病力，机体有免疫系统可以抵御外来物的入侵，对病原体有抵抗力；药物对病原体有抑制或杀灭作用，反复用药会产生耐药性；药疗药的对象是病原体，对于机体来说就是不良反应，但药疗药要到体内发挥作用，必然有一个体内过程。所以在应用化疗药的时候一定要注意到这三者之间的关系。根据这三者之间的关系，一个理想的化疗药应该达到什么条件？
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1、高效、速效、强效（作用强大、起作用快、维持时间长） 2、选择性高（对机体毒性小，对病原体作用大） 3、抗药性小；
4、性状稳定，不易被酸、碱、酶等破坏； 5、价廉、使用方便（口服）
但遗憾的是，到目前为止上千种化疗药，没有一处符合以上要求，在我们祖国医学中有一些方剂可以纠正其不完善，如玉屏风散，在杀菌的同时又能提高机体有抵抗力，既能祛邪又能扶正。
（三）化学术语
1、化疗指数——LD50/ED50>3（愈大愈安全）；
小—窄谱抗菌药—异烟肼（TB）：结核杆菌 2、抗菌谱—抑菌或杀菌的范围
大— 广谱抗菌药—四环素：G+、G-等 3、抑菌剂——磺胺类（抑制微生物生长，繁殖的药物）。 杀菌剂——青霉素类（杀灭微生物的药物）。
抗菌活性——抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）来表示。 4、化疗指数：是衡量化疗药物安全性的一个指标 LD50 使半数感染动物致死的剂量
= = >3（越大越安全） ED50 使半数感染动物有效的剂量
5、耐（抗）药性——细菌对药物的敏感性下降，疗效降低，甚至无效。
耐受性：多次使用药物后，机体对药物的敏感性降低。苯巴比妥片1片—2-3片。 6、抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其血药浓度低于最低抑菌尝试时，细菌仍受到持久抑制的效应。大多数药物均有。
新进展：PAE原因：（1）细胞壁可逆的非致死性损伤需要一定的时间才能恢复；（2）
血药浓度虽低，但药物持续停留在结合位点或胞质周围间隙中；（3）细菌需要合成新的酶类才能生长繁殖。
（四）化疗药的作用机理
复杂，通过干扰病原体的生化代谢过程而发挥作用。 1、细菌的结构
（1）细胞壁：坚韧而有弹性外壳。维持细菌体形态、物质交换、菌体高渗状， 组成：G+ 50-80%粘肽；G-10-20%粘肽
（2）胞浆膜：由害脂质和蛋白质组成的磷脂双分子层，维持正常菌体渗透压、物质交换、物质合成（粘肽，脂多糖）等，细胞膜上含有多种酶。 （3）细胞浆：核蛋白体（蛋白质合成的场所），质粒（与遗传有关）。 （4）核质：不成形的核—新陈代谢、生长繁殖、遗传变异有关。 2、作用机理：
（1）干扰细胞壁的合成：青类、先锋类—干扰粘肽合成—细胞壁缺损—细菌破裂溶解而
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死亡。
（2）影响胞浆膜的通透性：
多粘菌素、两性霉素—和膜上磷脂结合—通透性增加—重要物质（氨基酸、核酸、糖、盐）外漏死亡。
（3）影响叶酸的合成：叶酸是合成核酸的主要成分
叶酸 叶酸还原酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸— 核酸 磺胺：抑制二氢叶酸还原酶，四氢叶酸生成减少，核酸减少。
（4）抑制蛋白质的合成：蛋白质是由核蛋白体合成的，细胞的核蛋白体由30s 和50s亚基组成的，化疗药可以作用于50s亚基或30s亚基，抑制蛋白质的合成，如氨基甙类作用于50s亚基，氯霉素作用于30s亚基。
（5）影响核酸代谢：DNA和RNA是遗传的物质基础。
喹诺酮类：DNA回旋酶；利福平：RNA多聚酶。
（五）耐药性的产生机理：
1、产生了灭活酶：
（1）水解酶： β内酰胺酶裂解无效
青霉素 金黄色葡萄球菌 裂解无效 （2）合成酶（钝化酶）
乙酰转移酶
链霉素 G-有效 结构改变失活
2、菌体内靶位结构的改变：通过结合部位的改变，药物不能与之结合而失效。 青霉素结合蛋白（PBPS）与抗生素的亲和力下降。
3、菌体胞浆膜通透性的改变：阻止药物进入 到细菌体内。如四环素耐药菌通过质粒诱导产生三种新的蛋白质，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。
4、细菌改变了代谢途径：如磺胺药（1）细菌直接利用了外源性叶酸；（2）细菌体内产生大量有PABA。
所以，除了注意合理应用抗菌药物外，还要通过基因工程、化学结构履行，开发出具有高效、耐酶、易透入菌体内的新型抗菌药。
五、抗生素及其他抗菌药物的临床合理应用原则
问题：药物本身的不良反应；用药不恰当。 1、严格掌握适应症，防止滥用
（1）严格按照适应症——正确的诊断+药物的适应证
（2）和病人的具体情况选用最佳药物，如肝肾功能、年龄、性别等；必要时可进行细菌学诊断和体外药敏试验
（3）病毒性感染或估计为病毒性疾病，不宜使用抗菌药物； （4）原因未明的发热，除病情危重外，不宜使用抗菌药；（否则会影响诊断） （5）用量要适当，疗程应充足；
药理学讲稿之第三十四章-化学治疗药物概论
