对比剂肾病的发病机制及防治 临床肾脏病杂志 2013-12-28 发表评论 分享
随着临床诊断技术和介入治疗的广泛发展，对比剂肾病(contrast agent-induced nephrotoxicity，CIN)的发病率逐年上升，尤其对合并有高危因素的患者，CIN的发病率增加更加明显。在一项回顾性研究中发现CIN的病死率从22%增长至45．2%，将近每年有150 000患者发生CIN，其中有1%患者需行血液透析治疗而因此产生巨大的经济费用。
由于CIN的临床表现不明显．故不易发现，而近年来在患者造影前使用一些预防措施如水化，其发病率从15%降至7%。因此，在临床上选用有效的药物来预防CIN的发生极其重要。
CIN是造影后24～72 h内血肌酐(serum creatl-nine，SCr)绝对值升高大于44．2 μmol/L或SCr升高大于基础值的25%，且除外长期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性肾损害的因素(包括缺血、血栓形成及其他肾毒性药物的使用)。
在临床上对比剂所致肾损害可延长患者住院时间，造成败血症、出血、呼吸衰竭等严重并发症，增加病死率，因此预防CIN的发生尤为重要。本文就在CIN的发病机制及防治方面的研究进展做一综述。
一、发病机制
目前，CIN的发病机制并不明确．多种因素参与发展，认为是肾内血流的变化、髓质缺氧和对肾小管的直接毒性作用等相互影响、相互作用。
1．血流动力学的变化及对比剂渗透压黏滞度：
血流动力学是CIN的重要致病因素之一，注射对比剂后的“两相效应”，即首先血管扩张，继而血管收缩，肾脏入球动脉的收缩使肾小球内压力降低从而影响肾小球滤过率，此外对比剂的渗透压高于血浆渗透压，减弱红细胞的可变形性，使红细胞淤积于肾脏血管内，增加了血液黏滞性，肾血流量降低，从而使肾内血流重新分布，髓质发生缺血、缺氧损伤。
对比剂渗透压高引起的渗透性利尿，增加外髓钠的重吸收和转运，使髓质氧供失衡，加剧髓质肾小管的缺血缺氧损伤。对比剂的高黏滞度可减慢肾脏血管血流速度，加剧肾缺血损伤。
2．对肾小管上皮细胞的毒性作用：
研究还发现对比剂能导致肾小管上皮细胞空泡形成，溶酶体及线粒体功能改变，钙平衡紊乱等，从而诱导凋亡。研究发现短期内反复多次使用对比剂后能使小管上皮细胞的损伤更为严重，修复也极为缓慢。
此外，对比剂的高渗透压对肾小管也有损伤。研究证明在高渗性溶液中也出现了细胞核碎裂、DNA片段的裂解，同时高渗环境使细胞内氧浓度下降，氧自由基增多，最终导致细胞的程序性死亡。
3．肾小管的阻塞：
对比剂能使尿酸、草酸盐、TH蛋白等排泄增加，加上脱水，导致了肾小管的阻塞，从而损害肾功能。但目前没有足够的证据说明肾小管阻塞在CIN发生中的作用。
4．氧自由基介导的损伤：
氧化应激也被认为是CIN的发病机制之一。动物实验证实对比剂输注后，活性氧生成增加，肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性降低，而抗氧化剂的应用可减轻对比剂对肾脏的损害。
反应氧作为细胞内的第二信使，参与信号转导从而介导细胞损伤，也有研究发现反应氧参与了对比剂所致的肾脏血管收缩。其中线粒体应激在对比剂发生、发展中得到广泛研究，而近年来研究发现反应氧介导的内质网应激也参与CIN的发生。
5．免疫机制：
研究发现曾在CIN患者体内检出IgM抗体，提示可能有免疫机制参与其发生，但仍有待临床研究的进一步证实。也有人认为，对比剂为过敏原，抗原产生相应抗体，引起全身过敏反应及肾脏的免疫炎性反应，导致CIN。
二、预防进展
根据CIN的发病机制，提出了各种各样的防治措施，但无统一认识。目前大多数的研究都放在对CIN的预防方面，主要有以下几点。
1．掌握造影适应症及对比剂剂量使用：
对于合并有CIN高危因素的患者尽量避免造影，选用一些替代性治疗。研究表明，血肌酐在176．8～256．4 μmol/L的患者CIN发生率为22．4%，血肌酐>265．2μmol/L时发生率为30．6%，而血肌酐<97．2 μmol/L的患者CIN发生率仅为2．4%。
糖尿病患者CIN的发生率12．3%，较正常人高，且更易出现少尿并需透析支持。对于需重复造影的患者，应注意重复造影的间隔时间，应间隔72 h，否则CIN的发病率高。因此，要严格掌握造影的适应症。对比剂的种类、剂量等均可影响CIN的发生。
对比剂分为X线对比剂、核磁共振对比剂及超声造影对比剂，通常所说的CIN为X线对比剂所致的急性肾损伤，而目前临床上使用的是碘对比剂，分离子型和非离子型。
按渗透压分低渗、高渗和等渗。离子型和非离子型对比剂在CIN发病率上的研究报道不相一致，对其选用尚无结论性意见。高渗对比剂渗透压将近2 000 mOsm/kg，低渗的也有600～800mOsm/kg。等渗的接近于血浆渗透压有290 mOsm/kg。
研究表明，使用低渗和等渗对比剂比高渗对比剂CIN的发病率明显降低，而低渗和等渗对比剂在CIN的发生率上是否有差异需要更多的实验来证实。另外，减少对比剂剂量可降低CIN发生率，但对比剂用量与CIN发生率之间并不存在线性关系，而是一种阈值关系，用量<2 ml/kg相对安全。
有文献报道，对于合并有CIN高危因素的患者使用非离子型低渗小剂量对比剂是被得到广泛认可的。
2．避免使用肾毒性药物：
一些药物的使用可增加CIN的发病率。Alamartine等提出血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体类抗炎药、磺胺类药、氨基糖苷类、白细胞介素-2、免疫球蛋白及二甲双胍等均可增加对比剂所致肾脏损害。因此，避免使用肾毒性药物可以减少CIN的发生。
3．水化治疗：
众多的研究证实静脉盐水水化是预防CIN最有效的方法之一。水化能够降低对比剂浓度、补充血容量，抑制肾素血管紧张素系统，下调肾球管反馈，预防肾内血管收缩、避免肾小管阻塞。此外，由于水化治疗价格便宜，易于实施，因此临床上广泛使用。
一项研究证实在造影后6 h内，尿排泄率大于150 ml/h，能减弱CIN的发生率，而有研究发现与单纯盐水水化相比，加入增加尿排泄的因素如水化+甘露醇、水化+速尿在预防CIN上未见优势，考虑甘露醇与速尿在预防造影剂肾病的无效性可能与其对肾脏的生理作用有关。
甘露醇诱导了积极的渗透性利尿过程，后者增加了肾脏的氧消耗而且担当了一个潜在的肾血管收缩剂的角色，而速尿诱导的利尿可导致血容量减少，继而增加造影剂肾小管损害的危险性，而口服加静脉水化认为可增强对比剂的排泄。Mueller等发现应用口服加静脉补液使425例PCI患者未发生CIN，但无相关有力证据证明其相对于单纯水化的明显优势。
4．药物治疗
(1)抗氧化剂：①N_乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)：是一种新型抗氧化剂，能够提供一种游离硫醇基团，促进谷胱甘肽的合成，调节细胞的代谢活性，进一步发挥抗氧化作用；NAC还可以提高N0的生物活性，有强大的扩张血管的作用，增加N0合酶的表达，因而改善血流。
NAC在预防CIN的发生上跟对比剂的量与NAC的量相关。Te-pel等首次在提出慢性肾功能不全患者使用小剂量低渗对比剂时，NAC联合水化治疗比单独水化治疗能更有效的预防CIN的发生，但另一项研究却显示对接受中至高剂量对比剂患者NAC无效。
Briguori等发现对于施行造影术的慢性肾功能不全患者双倍剂量NAC(1 200 mg，Bid)比标准剂量NAC(600 mg，Bid)能够更好地预防CIN，尤其是使用大剂量造影剂的患者(≥140 ml)这种优势更明显，并且有相关的体外实验也证实NAC在预防CIN上呈剂量依赖性。
但也有研究发现NAC并未降低CIN的发病率，系统综述发现NAC在预防CIN发生上并无明显优势，目前临床上存在诸多争议无循证医学的意见，仅考虑为推荐用药，在今后工作中仍需要更多的前瞻性随机对照研究来证明。
②咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)：是一种新型的抗氧化剂，能清除氧自由基，对庆大霉素、顺铂、碳酸锂等所致的肾损伤具有保护作用。Colbay等对雄性大鼠研究发现，CAPE可降低血肌酐和丙二醛水平，改善对比剂所致的肾脏损伤。因此，CAPE的临床价值还有待更多的实验予以证实。
③抗坏血酸：最近一项随机试验显示抗坏血酸的使用可使慢性肾功能不全患者行冠脉造影后CIN的发生率下降62%，但Boscheri等对慢性肾功能不全的患者行冠脉造影后发现，给予抗坏血酸和安慰剂，其CIN发生率并无明显差异。
并且在一项随机对照研究中发现对合并有肾功能不全的患者在冠脉造影前一天加用3g抗坏血酸和造影后2d使用1g抗坏血酸，其CIN的发病率(5．4%)与单纯水化的发病率(6．3%)相比无明显差异，因此需要进一步的前瞻性研究来证实这些初步结果。
④维生素E：即生育酚酯类。大鼠实验发现通过减弱氧化应激反应从而预防CIN，在糖尿病大鼠模型中，研究证实维生素E能减轻对比剂所致的肾损害，其机制是通过减轻对比剂所致糖尿病大鼠肾损害中N0参与的氧化应激反应有关。
⑤普罗布可：一项纳入204个慢性肾衰竭患者的研究发现抗氧化剂普罗布可有预防造影剂肾病的作用，普罗布可处理组和安慰剂组CIN的发病率分别为8%和15%，但仍需要更多的临床实验证明。
(2)碱化尿液药物：Merten等首次在一项随机对照研究中证明碳酸氢盐水化治疗对造影剂肾病的预防保护作用。然而在一项回顾性队列研究中发现给予碳酸氢盐水化治疗后，造影剂肾病的发生率反而明显增高。
但有研究认为过氧化氢中羟自由基的生成是CIN发生的重要因素，且在酸性环境下容易进行，而碳酸氢盐碱化尿液可抑制其生成，从而预防CIN的发生。
对比剂输注造成肾脏血管收缩，从而引起髓质缺血缺氧，过氧化物形成并与N0相互作用形成一种所谓的过氧亚硝酸盐，一种强氧化剂，而碳酸氢盐可中和过氧亚硝酸盐的作用，从而减轻对比剂所致的肾脏损害。
鉴于碳酸氢盐在预防CIN上的病理生理学基础，但研究结果不尽一致，认为其保护因素的研究中都有充分的碱化尿液因素。因此，认为尿液的pH值是预防CIN的一个重要因素。最新的系统综述也证实碳酸氢盐在预防CIN上具有保护作用。
K/Na柠檬酸盐是碱化尿液的一个重要媒介，并且研究证实加用K/Na柠檬酸盐的一组在CIN的发病率上与对照组相比有明显差异(4%VS 20%，P=0．0001)，且尿pH值<6比尿pH值>6的患者CIN发病率要高。
(3)血管扩张剂：①多巴胺受体激动剂：非诺多泮是高度选择性的多巴胺受体激动剂，可致全身、外周及肾动脉血管舒张，能增加肾髓质和肾皮质的血流，可减少肾血管阻力，增加肾血流、肾小球滤过率、钠和水的排泄。
许多小样本研究证实非诺多泮能降低CIN的发生率，一个大规模多中心随机双盲安慰剂对照的非诺多泮预防CIN病试验，未发现非诺多泮组的肾脏保护作用优于对照组。
②茶碱：腺苷拮抗剂能拮抗对比剂所致的肾血流减少、氧自由基增加。一项Me—ta分析对茶碱预防CIN的作用进行了综合评估，共分析了7项临床随机对照研究结果，结论是预防性应用茶碱可以防止对比剂引起的肾功能降低。但也有研究发现茶碱对肾脏保护作用并未优于水化对照组。
③钙通道阻滞剂(calciumchannel blockers，CCB)：CCB对肾脏血管起舒张作用，且对入球小动脉扩张作用强于出球小动脉。此外，还增加尿钠排泄。研究表明，非洛地平和维拉帕米可降低细胞内钙超载而减轻对比剂所致肾损伤。
另有学者对121例患者进行研究，未发现CCB对预防CIN有效，且Oguzhan等最新研究发现与单纯水化相比，CCB类联合血管紧张素受体拮抗剂类对合并慢性肾功能不全患者在预防CIN上未见其优越性。
④内皮素受体抑制剂：内皮素(endothelin，ET)是强烈血管收缩剂，能减少肾脏血流。另外，有研究证实对比剂可引起ET增加，选用El\抑制剂能预防CIN的发生。但一项纳入158例的研究否定了ET受体阻断剂对于CIN发生的预防作用。
⑤前列腺素E1：伊洛前列素是很强的血管扩张剂，可用于预防CIN。Spargias等对45例行经皮冠状动脉介入治疗的慢性肾脏病患者进行的前瞻性研究表明，造影前使用伊洛前列素1 ng?kg-1?min-1的患者CIN的风险降低，该试验研究样本较少，仍需更进一步的多中心随机对照研究。Van等[25]研究也认为伊洛前列素在预防CIN的保护作用。
对比剂肾病的发病机制及防治
