细菌性感染抗菌药物研发临床试验技术指导原则 

细菌性感染抗菌药物研发临床试验

技术指导原则

—社区获得性细菌性肺炎抗菌药物研发

临床试验技术指导原则

目录

一、概述 ........................................................................................................................................... 1

（一）前言 ............................................................................................................................... 1 （二）目的及应用范围 ........................................................................................................... 1 （三）社区获得性细菌性肺炎概况 ....................................................................................... 1 （四）临床试验前提 ............................................................................................................... 2 二、临床试验规划和方案 ............................................................................................................... 2

（一）总则 ............................................................................................................................... 2

1、社区获得性细菌性肺炎定义 ..................................................................................... 2 2、目标病原菌 ................................................................................................................. 2 3、目标人群 ..................................................................................................................... 3 4、有效性评估 ................................................................................................................. 3 5、安全性评估 ................................................................................................................. 4 6、药代动力学/药效学研究 ........................................................................................... 4 7、药物敏感试验折点 ..................................................................................................... 4 8、批准后的药物敏感性和耐药性研究 ......................................................................... 5 （二）临床试验方案 ............................................................................................................... 5

1、试验设计 ..................................................................................................................... 5 2、试验人群 ..................................................................................................................... 5 3、入选标准 ..................................................................................................................... 5 4、排除标准 ..................................................................................................................... 6 5、中止标准 ..................................................................................................................... 6 6、特殊人群 ..................................................................................................................... 7 7、药代动力学/药效学评价 ........................................................................................... 7 8、研究药物剂量的选择 ................................................................................................. 8 9、对照药的选择 ............................................................................................................. 8 10、先前抗菌药的使用 ................................................................................................... 8 11、合并用药 ................................................................................................................... 8 12、有效性评估 ............................................................................................................... 9 13、安全性评估 ............................................................................................................. 11 14、试验访视及评价时间 ............................................................................................. 11 15、统计学 ..................................................................................................................... 12 16、说明书 ..................................................................................................................... 13 主要参考文献 ......................................................................................................................... 14

社区获得性细菌性肺炎抗菌药物研发临床试验技术指导原则

一、概述 （一）前言

《抗菌药物临床试验技术指导原则》于2015年由原国家食品药品监督管理局（CFDA）在我国颁布并实施。该指导原则对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述，为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导。在此总体框架下，现特针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物研发临床试验技术指导原则系列，以提供注册申请人及临床试验研究者必要的技术指导。现制定的“社区获得性细菌性肺炎抗菌药物研发临床试验技术指导原则”即为该系列技术指导原则之一。 （二）目的及应用范围

制定本指导原则旨在为研发药品注册申请人（以下简称申办者）和开展药物临床试验的研究者（以下简称研究者）在社区获得性细菌性肺炎（Community Acquired Bacterial Pneumonia,CABP）研发治疗用抗菌药物临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以使研发药物的安全性和有效性得以确切评价。

本指导原则的适用范围为在社区获得性细菌肺炎患者人群中开展的研发治疗用抗菌药物临床试验。包括由细菌和非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌）所致的社区获得性细菌性肺炎，不包括病毒感染所致的社区获得性肺炎。

本指导原则适用于全身给药的口服或注射用抗菌药的临床研发。包括作为单药使用的抗菌药，也包括与其他活性药物联合使用的抗菌药。

本指导原则并不具有强制性，而仅作为技术层面的建议和推荐，供申办者及研究者参考。

（三）社区获得性细菌性肺炎概况

社区获得性肺炎（Community Acquired Pneumonia, CAP）是最常见的下呼吸道感染性疾病之一，该病也是因感染性疾病而死亡的主要原因之一，大多数CAP患者在门诊接受治疗，重症者住院及住重症监护病房者死亡率高，可分别达8%及28%。社区获得性细菌性肺炎是成人CAP中最常见者，其病原微生物主要为

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡葡球菌、卡他莫拉菌等细菌，以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型病原体。

近年来CABP的病原微生物耐药性呈增长趋势。肺炎链球菌对CAP的主要治疗药物青霉素的敏感性下降，青霉素中介及耐药肺炎链球菌不断增多。青霉素不敏感肺炎链球菌对CAP另两类主要治疗药物-红霉素等大环内酯类及头孢菌素类抗生素也多呈现耐药。CABP中另一重要非典型病原体-肺炎支原体对大环内酯类抗生素呈现耐药者已见诸报道，相对于西方国家，在我国体外药敏测定显示肺炎支原体对红霉素等大环内酯类抗生素耐药程度明显为高。CABP病原的耐药性增长影响了药物疗效，研发对CABP包括耐药病原微生物有效而安全的治疗药物已是当前临床迫切需求。 （四）临床试验前提

1、研究药物抗菌活性的非临床研究

提供研究药物体外药效学和动物体内药效学足够的数据，阐明该研究药物的抗菌作用特点，包括抗菌谱、作用机制、抗菌活性（抑菌及杀菌活性）、抗生素后效应、耐药性及其形成机制等，重点关注对CABP的常见病原微生物，即对目标病原菌的抗微生物活性。

2、研究药物药学研究及其他非临床研究

提供研究药物药学研究、药理毒理学、动物药代动力学及动物药代动力学/药效学等足够的研究数据。

以上内容详见《抗菌药物临床试验技术指导原则》有关章节。 二、临床试验规划和方案 （一）总则

1、社区获得性细菌性肺炎定义

社区获得性细菌性肺炎定义为社区发病的肺实质急性细菌性（包括非典型病原体）感染，伴随咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、发热、畏寒、寒战或低血压等，以及胸部影像学显示为新出现的单叶或多叶肺浸润影。常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌等，非典型病原体主要为肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。 2、目标病原菌

微生物学的非临床数据证实该研发药物对CABP中常见病原体即目标病原菌（微生物），包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体等具有抗微生物活性。 3、目标人群

临床试验人群应包括社区获得性细菌性肺炎患者，其具有前文所述细菌性肺炎临床综合表现，且可自抗菌治疗中获益者。 4、有效性评估

临床适应证为CABP的临床试验，可采用非劣效试验设计评估其有效性；如为优效性试验设计，则仅在采用活性药物作对照时可被接受，单独使用安慰剂作为对照因将导致患者面临严重风险而不被接受。

研究药物治疗CABP的有效性评估包括临床疗效及微生物学疗效评估。CABP研究药物治疗反应的评估主要基于临床疗效评估，在部分细菌培养阳性获病原菌的患者中进行微生物学评估，但需注意经非经典培养方法，如核酸或抗原检测方法诊断的细菌或非典型病原体者并不可纳入微生物学疗效评估（除非在方案中另有说明），但在评估不同种类病原体所致感染的临床疗效时，则可将上述病原体纳入其中进行分析。在微生物学疗效评估中需注意少数患者可能为复数菌（≥2种细菌）感染，此时则应按患者例数及病原菌株数分别评估其微生物学疗效。在有效性评估中需注意临床疗效和微生物学疗效的一致性，并对临床和微生物学疗效进行综合评价。

对于仅有静脉给药制剂的研究药物，建议仅以静脉制剂进行全程临床试验，并不需要转为口服抗菌药治疗。对于既有静脉制剂又有口服制剂的研究药物，则也可采用自静脉制剂转为口服制剂的序贯疗法。但应评估口服制剂的药代动力学特征，以确保药物暴露量的可比性，并制定恰当的给药方案，需限定静脉给药的最短时间，一般为72~96小时，同时注明静脉转换为口服治疗时的客观标准。在静脉给药转换为口服给药时，应进行临床评价。

此外，推荐引入肺炎患者结局研究组（Pneumonia Patient Outcomes Research Team,PORT）的肺炎严重度指数（Pneumonia Severity Index,PSI）评分系统，按肺炎严重度对患者进行分层，以观察研究药物对CABP 28天死亡率的降低情况，从而评估药物有效性。