VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用与研究进展
江刘平
【摘 要】摘要:血管内皮生长因子(VEGF)可诱导肿瘤的血管新生，在肿瘤生长中起到了关键作用。抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶能在一定程度上抑制肿瘤的生长，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂已成为现在研究的热点之一。该文对VEGF和VEGFR进行了简要介绍，并简述了VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用和主要化学结构类型。 【期刊名称】安徽医药 【年(卷),期】2014(000)011 【总页数】4
【关键词】关键词:血管内皮生长因子;肿瘤;抑制剂;酪氨酸激酶
恶性肿瘤，是当今危害人类健康的主要疾病之一，严重威胁着人类的生命。人体肿瘤大部分为实体瘤，实体瘤的生长分为血管前期和血管期［1］。肿瘤的生长和侵袭、转移依赖于新生血管的形成。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤新生血管形成中的关键性促血管生长因子，它与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合，VEGFR属于受体型酪氨酸激酶，VEGF激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。因而以VEGFR酪氨酸激酶为靶点的肿瘤血管靶向性治疗已成为近几年肿瘤治疗的新途径［2］，也是许多制药公司和科研机构研究的热点。目前已有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等多种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类药物用于临床治疗［3］。在未来肿瘤综合治疗方法中，抗血管生成治疗可能会成为一个重要的方法。
1 血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的介绍
1.1 血管内皮生长因子(VEGF) 当肿瘤细胞生长到一定阶段的时候，需要大量的新生血管为其输送养料和氧气，以维持肿瘤细胞的正常运作，所以在肿瘤细胞中，血管内皮生长因子被大量表达，而在健康细胞中，多数组织中血管内皮生长因子表达量甚微，因此血管内皮生长因子是阻断肿瘤血管形成比较理想的靶点。血管内皮生长因子是分子量为34～45 kD的由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白;其家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGFD、VEGF-E、胎盘生长因子(PIGF)。血管内皮生长因子主要生物学功能为:(1)选择性增强血管内皮细胞中的有丝分裂，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成;(2)升高血管尤其是微小血管的渗透性，使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养，在肿瘤的正常的生长过程中起到了至关重要的作用［4］。
1.2 血管内皮生长因子受体(VEGFR) 血管内皮生长因子受体家族主要有三个成员，分别为VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3。VEGFR 是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，可分为胞外区、跨膜区和胞内区。血管内皮生长因子受体的胞外段是与血管内皮生长因子结合的区域，两者结合后血管内皮生长因子受体构象发生变化，导致受体二聚化，其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。VEGFR-1(Flt-1)对造血干细胞的生子起了决定性的作用，VEGFR-2(human KDR，Flk-1)能促进血管内皮生子因子的生长，VEGFR-3(Flt-4)能促进淋巴内皮细胞的正常发育［5］。
1.3 血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂 以VEGF及其受体VEGFR为靶点的药物，通过使血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体表达
减少，阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子而抑制肿瘤血管的生成，切断肿瘤供血，达到抑制肿瘤生长、发展和转移的目的。血管内皮生长因子受体在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。因此VEGF与VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗［6］。
2 已经批准用于临床的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂药物。
本节列举了27个用于临床使用的药物，其中6个已经上市(图1)，21个正用于临床研究。
索拉非尼(sorafenib)，由 Bayer公司和 Onyx Pharmaceuticals公司研发，它能抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR(血小板衍生生长因子受体，血管成长因子受体的一种，激活PDGFR可促进肿瘤生长)、c-Kit(干细胞生长因子，在急性髓性白血病(AML)中表达较高)和Raf激酶。它是唯一个能抑制Raf激酶的VEGFR类抑制剂类药物［7］。索拉非尼可用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)和肝细胞癌(HCC)［8］。
舒尼替尼(sunitinib)，由Sugen和Pfizer公司研发，它能抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR 和 FLT3(Fms-like tyrosine kinase，FMS 样的酪氨酸激酶 3，在AML中表达较高)。2006年由美国FDA批准上市，用于治疗肾癌和胃肠间质瘤和经内分泌瘤［9］。
帕唑帕尼(pazopanib)，由Glaxo Smith Kline公司研发，是一个强有力的泛血管内皮生长因子受体抑制剂，它能抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-Kit。帕唑帕尼可用于治疗晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、卵巢癌和
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用与研究进展
