氯氮平联合舒必利治疗精神分裂症的 血药浓度和临床疗效研究
舒必利和氯氮平为当前常用抗精神病药，两药联合应用日趋增多，是否合理，值得进一步探讨，现将我们对两药合用的临床观察及血浓度监测结果报告如下。
1 资料
1.1 研究对象：1998年1～12月本院住院病人。①符合CCMD-2-R精神分裂症的诊断标准；②年龄18～44岁；③入组前2周无用抗精神病药，治疗前阳性和阴性症状量表(PANSS)评分高于70；④入组前血尿便常规及生化、物理检查未获异常。排除严重躯体或神经系统疾病，药物滥用及过敏患者，排除孕期及哺乳期患者，排除不愿或不能完成试验者。共纳入精神分裂症病人60例。随机分组为：①单用组28例，男17，女11；年龄19～44岁，平均(26.1±7.8)岁，病期4月～12年，平均(5.8±3.3)年；②联合组32例，男21，女11；年龄18.5～43岁，平均(24.9±9.8)岁，病期0.5～13.5年，平均(6.3±2.8)年。两组性别，年龄，病期的比较均无显著性差异(P＞0.05)。
1.2 方法：①给药方法：氯氮平日剂量以50 mg开始，2、4、8周日剂量分别递增至300 mg、375 mg、425 mg，舒必利日剂量以200 mg开始，第8周时递增至600～900 mg/d。观察期内，不使用其它抗精神病药及其它疗法。②评定方法：副作用采用副反应量表(TESS)评定，疗效以中华医学会神经精神科学会拟定的4级标准(痊愈，显著进步，好转，无效)于治疗前及第2、4、8周末各评定1次。血常规，心电，肝功能等同期各检查1次。PANSS和TESS评定一致性检验的相关系数为0.85。③血药浓度测定：分别于治疗后2、4、8周末次服药后12 h抽取静脉血4 mL，离心取血清2 mL，置于-20℃低温冰箱保存，采用高效液相色谱法(HPLC)测定。④统计学方法：用t检验和Ridit法计算。 1.3 结果：①临床疗效评定：经8周治疗联合组痊愈17例，显著进步8例，好转5例，无效2例；单用组痊愈7例，显著进步11例，好转6例，无效4例。两组均有较好疗效，联合组显效率(痊愈+显著进步)为78.1%，高于单用组(64.3%)，经Ridit计算有显著性差异(χ2=3.867?2，P＜0.05)。②PANSS量表评定分析见表1。③副反应分析：从临床观察和TESS量表看，两组患者开始用药2周内均存在嗜睡和呆滞，但4周后均能适应。8周末，联合组出现流涎9例(28.1%)，便秘8例(25%)，窦性心动过速5例(15.6%)，单用组出现流涎7例(25%)，便秘5例(17.8%)，窦性心动过速3例(10.7%)。联合组出现泌乳2例。上述各项两组比较无显著性差异(P＞0.05)。本研究未发现粒细胞减少，癫痫等严重副反应。④氯氮平血浓度测定：两组患者血浓度各时期组间比较无显著性差异(P＞0.05)。将8周末两组中显效患者药浓度比较，单用组18例351.8～
442.7 μg/L，平均(392.7±37.8) μg/L，联合组25例，358.6～457.4 μg/L，平均(407.6±40.3) μg/L，两组无显著性差异(P＞0.05)，该43例患者血氯氮平浓度均高于350 μg/L。其余17例非显效患者均低于350 μg/L。
表1 两组病例治疗前后PANSS总分及分类分比较(项 目 治疗前 治疗2周末 治疗4周末 17.2±7.22） 17.9±8.01） 35.7±5.3 2）±s) 治疗8周末 11.0±6.132） 13.4±7.42） 28.8±5.8 2） 总分 81.6±10.5 78.9±6.8 单用组P分 22.0±6.9 19.8±7.91） N分 21.5±7.0 20.2±6.3 1） 72.7±6.52） 49.3±8.22) G分 42.6±6.3 38.1±6.2 总分 83.2±11.1 71.6±16.72），3） 62.0±13.12），4） 40.4±11.32），4） 联合组P分 22.3±5.8 18.4±7.62） N分 20.8±6.8 17.8±7.31） G分 43.1±6.1 36.4±7.92） 16.4±6.22） 32.2±7.42） 9.4±5.32） 25.8±9.72） 14.8±5.42），3） 10.4±4.82），3） 1)与治疗前比较，P＜0.05； 2)与治疗前比较，P＜0.01； 3)与单用组同期对应项比较，P＜0.05； 4)与单用组同期对应项比较，P＜0.01
2 讨论
氯氮平和舒必利治疗精神分裂症(尤其针对阴性症状)的研究逐渐增多［1，2］
，我们单用氯氮平及联用舒必利治疗均取得较好疗效。但联合组PANSS总分和阴性症状分比较早产生变化，显效率更高，提示了氯氮平与舒必利对精神分裂症可能有协同治疗作用，且在阴性症状改善方面更突出，这与刘庆海等［2］报道相似。两组虽存在镇静和一定数量的流涎，便秘及窦性心动过速等，但无显著性差异，提示两药联用的安全性仍较高。
Kapur等［3］曾提出特异性D2R拮抗剂和5-HTR拮抗剂合用比单一抗精神病药产生更好效果。氯氮平对中枢神经递质受体(尤其是D4R和5-HT2)有较强阻滞作用，而舒必利是特异性D2R拮抗剂，对中脑边缘系统D2R作用强，两药作用机理不同，合并作用时，可增强抗精神病作用，但并不明显增加对黑质纹状体系的阻滞作用而引起的锥体外反应等副作用［4］。
本研究两组氯氮平血药浓度均随剂量增加而增高，且各阶段无显著性差异，有效血浓度均高于350 μg/L，与Perry等报道一致［5］。提示两药对血浆蛋白不存在竞争抑制或诱导作用，联用舒必利无需增加氯氮平用量。但两药联用是否效果更好，还有待增大样本进一步研究。
(责任编辑：曾爱琼)
朱海兵（广州市精神病医院 510370） 吴福喜（广州市精神病医院 510370）
姜南（广州市精神病医院 510370） 邝如意（广州市精神病医院 510370）
参考文献
1，Kerwin Rw. The new atypical antipsychotics. Br J Psychiatry, 1994. 164(2):141
2，刘庆海，李秀珍，张玉琦，等. 氯氮平合并舒必利治疗精神分裂症阴性症状的对照研究. 中华精神科杂志，1996， 29(2)：87
3，Kapur S, Remington G. Serotonin-Dopamine Interaction and Its Relerance to schizophrenra. Am J Psychiatry, 1996, 153(4):466
4，孙大强，陈彦方. 舒必利与氯氮平的受体药理学. 国外医学精神病学分册，1997， 24(2)：77
5，Perry PJ, Miller DD, Arnclt SV. Clolapine and nor clozapine plasma concentrations and clinical response of treatment-refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 1991, 148(1):231
(1999-04-08收稿)
氯氮平联合舒必利治疗精神分裂症的血药浓度和临床疗效研究
