第一章 临床基因组学概论
第一节 基因、基因组与基因组学
一、重要概念（掌握基因、基因组、临床基因组学的概念）
基因（gene）是原核、真核生物以及病毒的DNA或RNA分子中具有遗传效应的核苷酸序列，是遗传的基本单位、突变的单位以及控制性状的功能单位。 三大特点：自我复制、决定性状、能够突变 基因组概念：指细胞或生物体中一套完整单倍体遗传物质的总和，包括一个物种染色体及染色体外基因组成所需的全套基因及间隔序列。
基因组学是遗传学的重要分支，是指利用DNA重组、测序以及生物信息学技术，对生物的所有核苷酸序列进行测序、组装、解读并分析其结构和功能的一门科学。
临床基因组学将个体的基因组信息用于临床监护，包括诊断、治疗决策及其他方面的、一门新兴的临床学科。
等位基因: 一般指位于一对同源染色体的相同位置上控制着相对性状的一对基因
二、基因组学的内容（熟悉临床基因组学研究的主要内容及在医学中的应用。结构基因组学及其研究内容）
（一）结构基因组学（structural genomics）
是通过基因作图、核苷酸序列分析以确定基因组成及定位的一门学科。 （二）比较基因组学（comparative genomics）
比较基因组学是在基因组图谱及测序的基础上，对不同物种的已知基因和基因组结构进行比较其相似性，以了解基因的功能、表达机制及物种进化的学科。 （三）功能基因组学（functional genomics）
与医学关系：它包括致病基因、疾病相关基因以及具有重要生物功能的基因的分离、克隆和功能研究。
三、临床基因组学的主要任务
（一）对肿瘤患者进行分层以便更有效的治疗
（二）分析遗传病的特征、诊断遗传病、治疗遗传病 （三）预测药物疗效及减轻不良反应 （四）其他方面的应用
第二节 基因及基因组研究的历史（了解） 一、20世纪50年代以前
主要从染色体水平上进行研究，属于基因的染色体遗传阶段 二、20世纪80年代以前，前基因组学时代
主要从DNA大分子水平上进行研究，属于基因的分子生物学阶段 三 、20世纪80年代后，基因组时代
主要在基因组水平研究基因的功能及其与表型之间的关系，使基因的研究进入了反求遗传学（reverse genetics）的阶段。 四、2001-后基因组时代
功能基因组学、蛋白质组学的兴起标志着后基因组学时代的开始 第三节 人类基因组计划（了解）
地位：人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划并称为三大科学计划。
遗传图谱（genetic map）又称连锁图谱（linkage map），是根据基因或遗传标记之间的交换重组值来确定它们在染色体上的相对距离、位置的图谱。
物理图谱（physical map）是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。
DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱（sequence map）
基因图谱（DNA map）是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。
第四节 真核生物基因组（掌握基因基本结构、断裂基因、外显子与内含子等概念） 一、真核生物基因组的特点
1. 分子量大。
2．多条线状染色体。
3．核DNA与蛋白质稳定地结合。
4．分成细胞核和细胞质，转录和翻译被分隔。 5．大量的重复序列、长短不一、程度各异。
6．蛋白质基因一般单拷贝，转录产物为单顺反子mRNA。 7．可移动的DNA序列。 8．割裂基因，含有内含子。 二、真核生物基因组的结构 （一）真核基因的基本结构
1. 结构基因、内含子（在编码序列之间的序列）、外显子（编码序列）、割裂基因（在真核类结构基因中，编码序列被许多称为内含子的非编码区分割城几段） 2. 顺式调控元件：
1）启动子（promoter） 2）上游启动子元件
3）反应元件（response elements） 4）增强子和终止子 5）加尾信号 （二）基因家族 （三）假基因
在多基因家族中某些与正常功能基因在核苷酸序列上相似，但不能转录或转录后生成无功能基因产物的DNA序列，称为假基因（pseudogene）。假基因常用符号“ψ“表示 （四）编码序列
（五）真核基因组中的转座子 （六）重复序列
（七）端粒：仅在真核细胞存在。
第五节 基因变异及突变（掌握基因变异与突变、常见突变方式、点突变 ） 一、基因突变的概念
（一）定义：是指DNA分子中碱基对的增添、缺失或改变。基因突变可以产生新基因，是生物变异的根本来源。 （二）基因突变的特点
普遍性、稀有性、有害性、随机性及不确定性。
二、染色体畸变
（一）染色体数目畸变 整倍体畸变
（1）同源多倍体（autoploid）：同源多倍体指异常部分的来源与原基因组成分相同，如同源三倍体（3n，AAA）
（2）异源多倍体（allopolyploid）：；异源多倍体指异常部分的来源与原基因组的成分不同例如异源三倍体（3n，AAB）。 非整倍体畸变
三、点突变
1. 碱基置换突变
碱基置换（subsititution）指DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对取代所引起的突变，又称为点突变（point mutation）。 点突变分转换和颠换两种形式。如果一种嘌呤被另一种嘌呤取代或一种嘧啶被另一种嘧啶取代，称为转换（transition）。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤的突变则称为颠换（transversion）。 由于DNA分子中有4种碱基，故可能出现4种转换和8种颠换。 2. 移码突变
移码突变（frame shift）指DNA片段中某一位点插入或丢失一个或几个（非3或3的倍数）碱基对时，造成插入或丢失位点以后的一系列编码顺序发生错位的一种突变。
临床基因组学检验：临床基因组学课件
