意识障碍的罕见病因TTP 南昌大学一附院 黄 亮(南昌 330006) 意识障碍是急诊常见的就诊原因，急性意识障碍排除外伤后，急诊医生往往考虑得较多的病因为急性脑血管疾病、中枢神经系统感染、中毒、代谢性脑病等，最近我们陆续确诊几例以意识障碍为主要表现的血栓性血小板减少性紫癜病例，为此我们进行了近年来相关报道文献复习。 一、 就诊特点 约90%的TTP患者在病程中可反复出现包括头痛、失语、构音障碍、偏瘫、精神症状、不同程度意识障碍等多发一过性或持续神经系统急症，这些患者较易误诊为单纯的神经系统急症，最终导致最佳治疗时机的延误而直接影响其预后。报道1示5例青年患者均以神志不清、发热、瘀斑就诊，2例病程中有头痛、2例出现抽搐、1例呕吐；报道2示1例中年男性以头晕、呕吐、眩晕1天，意识障碍半天就诊，头颅CT未见明显异常；报道3为3例以短暂意识障碍发病；报道4为8例均有头痛及意识障碍，伴发热6例、呕吐、偏瘫各2例、精神异常1例。另1例慢性型TTP老年患者，以反复发作性昏迷9个月就诊。上述报道具有如下特点：（1）初始症状不典型，可表现为发热、抽搐、头痛、消化道症状、感冒样症状、黄疸、全身瘀斑、血尿等，而后出现意识障碍为主要表现而就诊，症状呈反复性、多样性和多变性；（2）病情进展迅速，多在出现前驱症状后几天内发展为意识障碍，；（3）头颅CT检查多无阳性发现；（4）伴有其他症状如溶血性贫血、 1血小板减少、LDH增高、尿常规改变等。（5）部分因早期症状单一或不典型而误诊为神经系统疾病或其他疾病，如脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内感染、脑出血等； 二、 TTP病因与发病机制 血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytic purpura，TTP）首先由Moschowitz在1924年报道，又称Moschowitz病、血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等，是一种以血小板减少、溶血性贫血、反复多变的神经系统症状、发热和肾脏损伤等“五联征”为特征性临床表现，以广泛的微血管血栓为病理特征，以血小板和血管性血友病因子（VWF）为微血栓主要成分的一种微血管血栓-出血综合征。 病因：TTP可以分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可分为原发性TTP和继发性TTP，其中大部分TTP患者属于原发性TTP，而仅约15%左右具有相关的致病因素，如妊娠、感染（细菌或病毒）、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、器官移植、抗肿瘤药或免疫抑制剂治疗等。少数在家庭成员中出现遗传性TTP，多为常染色体隐性遗传病。 发病机制：TTP的发病主要与裂解vonWillebrand Factor（vWF）的蛋白酶ADAMTS13( vWF-CP)活性严重缺乏有关。在病理状态下，血管内皮细胞受到各种刺激因子如炎症因子等的作用时机体分泌富含超大分子量的vWF进入血浆，TTP患者体内由于存在ADAMTS13的基因缺陷或针对该酶的自身抗体，使该酶的活性显著降低导致血浆中增多的vWF不能被降解。vWF在动脉和微血管中形成粘附层，从 2而产生较强的结合血小板膜表面糖蛋白的能力，并进一步促进血小板间聚集，使更多的血小板与vWF结合形成小的栓子，阻塞微血管引起TTP的发病。 三、 TTP多样表现及诊断 TTP临床表现多样，主要有： 1．微血管病性溶血性贫血 TTP患者中几乎都可出现微血管病性贫血，约半数患者可出现黄疸、尿色加深。 2．血小板减少 血小板减少亦为TTP的主要表现，大部分患者血小板水平低于50×109/L，出现的紫癜不多，有些患者甚至无紫癜，常发现肾脏出血，但明显出血较少见，临床可表现为皮肤瘀斑、瘀点，鼻衄，齿衄，消化道出血以及尿血、眼底出血。 3．神经精神症状 当TTP患者大脑微循环被阻塞引起缺血、缺氧后即可能出现神经精神症状，这是TTP最普遍的表现，超过90% 的患者在病程中可反复出现包括头痛、失语、构音困难、偏瘫、意识障碍等多发一过性神经系统症状，其中约有近半数患者即使经过及时治疗也会留下神经系统后遗症。 4．肾脏病变 肾脏病变的发生率相对较低，国外的一项研究观察了135例TTP患者，其中仅18例出现肾脏损害，如出现蛋白尿、血尿、管型、氮质血症等。另一研究小组则发现在诊断为TTP的患者经治疗后一年发生肾功能衰竭的占25%。 5. 发热 TTP患者中约有1/4在病程中会出现发热，常表现为低热而不伴有畏寒等症状。 36．其它 除上述五个典型临床表现外，TTP还可伴有腹部症状，如腹痛、腹泻等，腹痛有时十分严重。部分患者出现各种类型的皮疹。有些患者甚至在尚未出现神经系统症状即突发死亡，这可能与微血栓栓塞致心肌血供及心脏传导系统受影响有关。其他少见的表现有雷诺氏现象、恶性高血压、皮肤及皮下组织广泛性坏疽及动脉周围炎等。 实验室检查： 血常规表现为中重度贫血，血小板减少，多为（10～50）×109／L。外周血涂片可见大量变形和破碎红细胞，网织红细胞明显升高。骨髓象表现为骨髓红系显著增生，巨核细胞成熟障碍。血管内溶血指标：血清胆红素升高，游离血红蛋白升高，血红蛋白尿。肾脏损伤指标：蛋白尿、镜下血尿、管型尿，BUN、Cr升高。血清LDH升高与疾病病程和严重程度相平行。自身免疫性疾病相关指标：类风温因子、抗核抗体、狼疮细胞等阳性，Coomb’s实验阴性，补体多正常。脏器微血管栓塞指标：微血管透明血栓形成并含大量vWF。ADAMTS13活性分析显示明显降低。 诊断： 目前临床上诊断TTP尚无“金标准”。典型的三联症，五联症常并非同时出现。Cuttorman诊断标准:主要指标: ( 1)血小板计数小于100 G/L; (2)微血管病性溶血,周血片可见破碎红细胞。次要指标:(1)发热:体温超过38 ℃; (2)特征性的神经系统症状; (3)肾脏损害: Cr > 177μmmol /L 或尿常规发现血尿、蛋白尿、管型尿。两个主要指标加上一个次要指标诊断可以成立。如有条件进一步检测vWF-CP活性将 4有助于与其它疾病的鉴别。由于血浆置换对TTP的疗效被证实，为及早启动治疗，目前TTP诊断有所放宽，大多数学者认为在出现无法解释的伴外周血破碎红细胞的微血管性溶血性贫血和血小板减少且Coomb’s试验阴性时即可考虑诊断。确诊可结合临床表现、实验室检查和ADAMTS13活性分析。ADAMTS13活性检测特异性不高，可作为筛查，活性<5％时具有诊断意义。 四、 TTP治疗 1、重症监护 重症TTP病人除做好危重病人一般监护如体温监测、循环系统监测、呼吸氧合功能监测等之外，应重点做好中枢神经系统监测（GCS、头颅CT、EEG、颅内压等）、肾功能监测、血液系统功能如血常规、凝血机制以及肝功能监测。 2、血浆置换 血浆置换为治疗的首选治疗方法，因其不仅可在置换血浆过程中输入所缺乏的蛋白酶ADAMTS13，还能去除自身血浆中的ADAMTS13 抗体。剂量可予40～80ml/（kg·d），直至血小板减少及神经系统症状缓解、血红蛋白稳定及血清LDH水平正常后1～2周内逐渐减少置换量直至停止。 3、 血浆输注 对于无条件进行血浆置换的TTP患者，可选择输注血浆以减轻蛋白酶ADAMTS13的缺乏，但效果差于血浆置换；主张最好用去冷沉淀血清的上清液，即血浆移去了促进血小板聚集的vWF、纤维蛋白原和纤维连接蛋白等。 4、 肾上腺皮质激素 对于继发性TTP，使用一定剂量的肾上腺皮质激素如泼尼松或地塞米松可起到稳定血小板和内皮细胞膜的作 5用，同时抑制抑制性抗体的产生。 5、抗血小板药物 目前有部分研究发现抗血小板药物能降低急性TTP的病死率，但因其有致缺血的风险尚有不同看法。 6、 脾切除及其它 可用于对血浆置换无效或复发的TTP患者。 有报道输注免疫球蛋白可能有益，此外联合使用皮质类固醇、长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等方法有效。 展望 基因重组蛋白酶和基因治疗: 。由于vWF-CP cDNA已成功克隆,可采用基因工程的方法大量生产rh-vWF-Cp 对TTP患者进行补充治疗则给我们展示了一个更加美好的治疗前景。它不仅可以产生良好的治疗效果,还可以避免因输血而出现的不良反应及疾病传播的危险ADAMTS13基因在人类基因组的位置已经确定,提示人们可以采用与治疗血友病相似的方法对这种疾病进行基因治疗。如基因载体可采用质粒、逆转录病毒、腺病毒或脂质体等。转染基因的表达场所可为肝细胞或成纤维细胞。能否成功有待人们进一步尝试。 6
黄亮TTP
