华法林抗凝治疗中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、 中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的 《华法林 抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在 2013 年 52 卷第 1 期《中华内科杂志》上。详细 内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。 尽管新型抗凝药物研发取得了重 要的进展， 并已经或即将上市， 但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝 治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（ VTE ）的一级和二级预防、心房颤动血 栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。
[1]
华法林在上述领域积累了
大量的临床证据， 目前全球有数百万患者在使用华法林。 非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显 示[2] ，华法林可使卒中的相对危险度降低 64 ％，全因死亡率显著降低 26％。但是，华法林 在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过
10 ％。 [3]导致华法林在临床中治疗率较低的
原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但 是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险， 而对华法林抗凝作用的重要性 认识不足。 由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。 国内临床医生对于如何 应用华法林存在很多顾虑和误区，例如， 如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与 调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。 为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识， 以推广和规范华法 林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
1.华法林的药理作用机制
凝血因子n、％、/、x需经过 丫-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素 物）的相互转化而发挥抗凝作用（图
K参
与。华法林是一种双香豆素衍生物， 通过抑制维生素 K 及其 2,3 －环氧化物 （维生素 K 环氧 化
1）。 [1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，
C 和 S 的羧化作用而具促凝
进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素 残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。
图 1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林 S 异构体抑制维生素 K 氧化还原酶（ VKOR ）， 华法林 S 异构体主要通过 CYP2C9 代谢。
血作用。华法林的抗凝作用能被维生素 K1 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成 的谷氨酸
1
血因子n Vi KX
严
9 H H H-(>C
H
__________
基一
CWj
1
11
氨基仗二JR
1-
瘦比81
COOH
co.
HOOC COOH
洪
H化的维生素K 维性累只的氧化还原酣
CYP2C9
CYP1-U CYP3A4
&华法林 R华袪林
讎林
华法林的作用机制
2 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体 迅速吸收，生物利用度高，口服
R和S型异构体的混合物（图 1）。华法林经胃肠道
90分钟后血药浓度达峰值，半衰期 36-42小时，在血液循
华法林的
环中与血浆蛋白结合 （主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。 量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1遗传因素
达到同一 INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括： （1 ）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素
P450 2C9和
2
VK0RC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少， 2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均
[4,5]
还可能与副作用增加有关。
5-20 倍的剂量才能达到
抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。（ 3 ）凝血因子的基因突变。 2.2 环境因素
药物、 饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此， 或停用任何药物包括中药时应加强监测
服用华法林的患者在加用
INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效
率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺 胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对 PT的作用。而西咪替丁和奥 美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对
PT的作用。胺碘酮是 R和S两
种华法林异构体代谢清除的强抑制剂， 可以增强华法林的抗凝作用。 增强肝脏对华法林清除 的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。 长期饮酒可增加华法林清除， 但是 饮用大量葡萄酒却几乎对患者的 PT 不产生影响。 与华法林相互作用的常见药物和食物见附 表1。
［6 ］
饮食中摄入的维生素K是长期服用华
法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保 持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。 服用华法林的患者， 应避免与非甾体抗炎类药物同时服用， 包括环氧合酶 —2 选择性非甾体 抗炎类药物和某些抗生素。 避免与抗血小板药物同时服用， 除非获益大于出血危险， 如急性 冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢 进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。 3 .华法林的剂量和监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关， 子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内， 标准化比值（
而剂量 -效应关系在不同个体有很大差异，
PT主要反映半衰期为 6
因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（ prothrombin time, PT ）反映凝血 酶原、因子VII、因小时的凝血因子 VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子 X和因子II的减少。华法林抗凝 强度的评价采用国际
INR）， INR 是不同实验室测定的 PT 经过 ISI 校正后计
算得到的。因此，不同实验室测定的 INR 可以比较。 3.1 抗凝强度
华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0-3.0 ，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度 INR<2.0 的抗凝治疗。在 VTE 和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临 床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示 INR<2.0 时房颤并发卒中的危险明显增 加。本文中除特殊说明，华法林的强度均为 INR 目标范围 2.0-3.0 。 3.2 初始剂量
随华法林剂量不同大约口服 2?7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第 版（ ACCP9 ）建议
［7］
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，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量 10mg ，两天后根据 INR 调整剂量，主要
来源于 VTE 的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较
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2013年华法林抗凝治疗中国专家共识
