胰腺的发育及其相关基因调控

胰腺的发育及其相关基因调控

周光纪 徐海伟 屈纪富

【摘 要】胰腺由腺泡、导管和胰岛组成。外分泌腺泡是产生各种消化酶的部分。胰岛含α、β、δ和PP4种内分泌细胞，分别产生胰高血糖素、胰岛素、生长抑素和胰多肽．是调节血糖的主要内分泌组织。导管上皮细胞除了分泌水和碳酸氢盐外．还是胰腺多能干细胞的储存部位。从导管上皮细胞分化来的内分泌前体细胞迁移至胰腺基质并最终分化为胰岛。胰腺的胚胎发生和胰岛的再生过程均受到多种基因和分子信号的调节．深入研究这些分子事件在胰腺发生、胰岛分化以及胰岛新生过程中的作用．对搪尿病、胰腺癌等疾病的治疗有重要意义。

【期刊名称】中华胰腺病杂志 【年(卷),期】2006(006)005 【总页数】4

【关键词】相关基因调控;胰腺癌;上皮细胞分化;内分泌细胞;发育;调节血糖;胰岛素;胰高血糖素 ·讲座·

胰腺由腺泡、导管和胰岛组成。外分泌腺泡是产生各种消化酶的部分。胰岛含α、β、δ和PP 4种内分泌细胞，分别产生胰高血糖素、胰岛素、生长抑素和胰多肽，是调节血糖的主要内分泌组织。导管上皮细胞除了分泌水和碳酸氢盐外，还是胰腺多能干细胞的储存部位。从导管上皮细胞分化来的内分泌前体细胞迁移至胰腺基质并最终分化为胰岛。胰腺的胚胎发生和胰岛的再生过程均受到多种基因和分子信号的调节，深入研究这些分子事件在胰腺发生、胰岛分化

以及胰岛新生过程中的作用，对糖尿病、胰腺癌等疾病的治疗有重要意义。 一、胰腺的胚胎发生

胰腺的发生是指从胚胎的原始前肠内胚层萌生胰芽并发育为胰腺组织的过程。在小鼠，胚胎发育9.5 d时，胚胎原始前肠内胚层的背侧首先出现细胞增生并向外突起，形成背胰芽。随后，腹侧面也有类似突起，形成腹胰芽。胰芽形成后，上皮细胞迅速增生形成条索状，并进一步分支、卷曲成中空的管道样结构。这些管道相互连通形成网管，网管外被间充质包绕。第10天左右，胰芽形成具有导管、腺泡和少量散在内分泌细胞的胰腺组织。至胚胎14.5 d时，背、腹胰芽融合，形成胰腺腺体。胚胎1418 d，在上皮细胞间散在分布的内分泌细胞向间充质内迁移，并形成以β细胞为中心，其他几种内分泌细胞排列在周边的胰岛样结构[1]。

人类的胰腺发生过程和小鼠类似。但人体在胚胎第4周时才出现背胰芽和腹胰芽。第7周时背、腹胰芽融合。胚胎3 个月时，人体胰腺基本成形，成为有腺泡、导管和胰岛结构的胰腺组织。 二、胰岛的新生及其维持

胰岛新生是已经发育成型的胰腺组织从胰腺导管上皮的前体细胞中生成新的内分泌细胞，并向胰腺间质内迁移、在间质内定居形成胰岛的过程。胰腺形成后，腺泡细胞和内分泌细胞继续发育成熟，内分泌细胞获得了对葡萄糖的敏感性并能根据血糖水平来调节胰岛素的释放。出生后，胰岛经历了一个包括β细胞复制增生和凋亡在内的重塑过程[2]。初生阶段，在β细胞群体中，每天大约有18%的β细胞进行复制增殖，使β细胞数量增多，以适应合成胰岛素的需要。成年后，β细胞的复制率大约占总数的2%3%。根据β细胞增殖动力学的数学

模型推算，成年大鼠β细胞每天的更新率大约2%，β细胞的平均寿命大约为58 d。胰岛通过凋亡和增殖的平衡来维持β细胞数量的稳定[3]。

在肥胖、妊娠等情况下，胰岛细胞的数量和胰岛的体积都有明显增加，妊娠大鼠的β细胞数量可较正常时增加50%。胰岛素受体或胰岛素受体底物基因敲除的小鼠，其血浆胰岛素水平可比正常小鼠高数十倍。相应地，其胰岛β细胞的数量也比正常小鼠高数十倍。这种细胞数量的增加是其功能代偿的一种有效形式[4]。其代偿机制可能包括β细胞的复制增生、凋亡减少和胰岛的再生。胰岛再生的直接证据来自胰腺切除实验。将成年大鼠的胰腺切除90%后，残存的胰腺组织显示出强大的再生能力。手术后8周，胰腺组织可恢复到切除前的27%，而β细胞的数量则可恢复到40%，且有证据证明这些再生的胰岛来自残留的胰腺导管上皮细胞[5]。 三、胰岛内分泌细胞的迁移

近年来的研究证实，胰腺导管上皮细胞才是胰岛前体细胞的位置所在，新生的胰岛组织来自导管上皮细胞。正常情况下，胰岛组织散在分布于胰腺外分泌腺泡之间而不是就近分布于导管周围。由导管上皮细胞分化来的胰岛内分泌细胞是在导管局部形成胰岛样结构，再整体“搬迁”到胰腺间质内“定居”，还是胰岛内分泌祖细胞从导管上皮细胞下的前体细胞分化出来后，再迁移到间质内进一步分化为胰岛呢？现有资料似乎支持后一种情况。整合素家族是与细胞迁移密切相关的细胞间黏附分子，主要介导细胞的跨上皮、跨基膜运动。在胰腺增生过程中发现，从导管上皮细胞下新出现的未分化的内分泌前体细胞上有整合素αVβ3、αVβ5的表达。胰腺导管上皮细胞上也有同样的黏附分子表达，提示它们与细胞的迁移有关[6]。除了整合素外，能够降解细胞外基质和基底膜的