铅中毒与阿尔茨海默病发病机制相关性的研究进展
张 季 王 树 侯 勇
【摘 要】【摘要】 阿尔茨海默病是一种病因未明确的神经退行性疾病，以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特点。由于目前尚无特效疗法，近年来许多学者和专家都致力于其发病机制和发病原因的研究，认为环境中的某些金属元素如铅、铝、铜等因素与阿尔茨海默病的发生有一定的联系，其中铅中毒成为近期研究热点。同时许多学者也提出了铅与神经毒性、脂质过氧化等都有一定关联。本文就近年来铅中毒与阿尔茨海默病发病机制相关研究进展进行了综述。 【期刊名称】神经药理学报 【年(卷),期】2013(000)004 【总页数】4
【关键词】【关键词】 铅；阿尔茨海默病；脂质过氧化；神经毒性；胆碱能 铅是自然界中广泛存在的重金属元素，低浓度的铅具有神经毒性，并且可对认知、学习和记忆等高级脑功能产生不良影响。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为神经精神症状和行为障碍。目前许多学者对铅与AD发病的关系做了大量研究，但关于铅致AD的作用机制尚无统一意见。下面就神经毒性、脂质过氧化、β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau蛋白和胆碱能学说等方面对铅中毒与阿尔茨海默病的相关性综述如下。
1 神经毒性机制
铅是广泛存在于生产及生活环境中的重金属元素，长期接触铅能够造成机体多个系统损伤，其中铅对中枢神经系统的毒性作用越来越被人们重视［1］。有研
究［2］发现，铅是神经细胞分化的抑制剂，用铅处理体外培养的神经星形胶质细胞，会导致细胞部分丢失，神经特异性酶活性下降。铅的神经毒性可能与AD的发生有很大关系。有研究［3］显示，进入海马神经细胞的铅能造成细胞周期进程停滞，与此同时，细胞周期蛋白Cyclin D1的表达明显下降，这进一步证明了海马神经细胞是铅神经毒性作用中的一个靶点。同时，铅也可延缓脑组织中的神经细胞黏附分子由富含唾液酸的胎儿型向唾液酸含量少的成人型的转变过程，使脑组织中各成分的发育不能同步，进而导致神经系统的结构异常［4］。铅对中枢神经系统发育也有很大的影响，且对于胚胎和发育期的中枢神经系统损害更大，可直接阻碍神经细胞的分化、成熟和定向迁移，抑制神经元树突和轴突的生长、延伸，破坏中枢神经纤维联系，阻碍神经网络的形成和构建，可直接引起智力低下或痴呆［5］。而在基因表达方面，含螺旋环螺旋域B9基因（basic helix-loop-helix domain containing class B9，BHLHB9）是铅暴露表达下调基因之一，BHLHB9的基因产物（p60-transcription-regulator-proteinp，60TRP）是一个神经保护蛋白，它主要控制细胞衰老和生存，与神经退行性疾病也有很大关系［6］。
2 脂质过氧化
近年来，许多学者认为脂质过氧化反应在AD发病中发挥了重要作用。铅是广泛存在于自然界中的有毒重金属，铅暴露能使细胞活性氧增加，破坏机体氧化/抗氧化动态平衡，改变抗氧化酶活性及脂质过氧化水平，从而导致细胞氧化损伤［7］。机体可产生氧自由基，攻击膜中的不饱和脂肪酸引起脂质过氧化作用，并生成醛基、酮基等脂质过氧化物，使细胞受到损伤。张晓杰［8］ 在实验中发现，AD大鼠模型组丙二醛（malondialdehyde，MDA）酶活性显著高于假
手术组（P＜0.05）。MDA 是活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸而产生的脂质过氧化产物，其含量多少能反映机体内脂质过氧化程度，从而间接反映细胞损伤程度，AD大鼠MDA酶活性升高表明膜脂质过氧化作用增强。由于脑组织中含有高浓度的不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，并且具有高水平的氧化代谢能力，所以受到自由基侵袭，发生脂质过氧化反应。张秀珍等［9］实验研究发现，染铅组小鼠MDA随着铅染毒剂量增大而增加的趋势，其中高、中铅组小鼠血浆中MDA水平及高铅组脑匀浆MDA均有显著性增高（P＜0.01），证实急性铅染毒能提高体内脂质过氧化水平。脂质过氧化过程又能产生各种高毒性自由基，从而引起脑损伤。也有研究发现铅在体内可能作为自由基的启动剂激活参与脂质过氧化作用的某些酶，促使机体游离基脂质过氧化反应，因而使MDA含量比正常水平高［10］。同时晏涛等［11］研究发现，在 AD 大鼠脑内脂质过氧化反应增强（MDA含量升高），自由基清除酶超氧化物歧化酶（superoxidase dismutase，SOD）活力降低。探讨铅对神经细胞氧化损伤机制［12］，发现铅中毒可能降低了细胞中一些抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等活性和细胞内抗氧化剂如谷胱甘肽（glutathione，GSH）、维生素C（vitamin C，VC）含量，细胞中受铅影响最大的抗氧化物是SOD，铅除通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组织其再生外，还可以直接与其所含的半胱巯基结合干扰其氧化活性。综上所述，体内铅的存在与脂质过氧化有很大关系，也可能是AD发病中的一个重要因素。
3 Aβ和过磷酸化微管Tau蛋白的形成
Aβ由39～43个氨基酸残基组成，为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor
铅中毒与阿尔茨海默病发病机制相关性的研究进展
