肿瘤化学治疗讲稿 - 图文

潍坊医学院讲稿

课程名称 授课教师 路中 肿瘤学 职称 授课章节 肿瘤的化学药物治疗 教研室 肿瘤学专业 2学时 讲师 所属各部（系、院） 临床学院 教学层次 □研究生 □本科生 □专科生 成教（□本科生 □专科生） 学 时 电 话 联系方式 E-Mail 13455609533 学习目标： 1.了解肿瘤化学药物治疗的基础理论及基本方法。 2．掌握化疗的基本原则方法。 备注： 配以图片结合临床讲解。 授课内容： 第十章 肿瘤的化学药物治疗 第一节 肿瘤化疗的发展概况和临床地位 自古以来恶性肿瘤就是致人死命的疾病，人类采用药物治疗肿瘤的历史可追溯到几千年前。东西方医学都曾梦想通过“以毒攻毒”，达到治疗的目的。西方医学曾用秋水仙，砷化物及苯等治疗肿瘤，我国医学也曾有用马钱子等治疗肿瘤的记载。 一、现代化学治疗的历史 近代肿瘤化疗药物治疗学只有一百多年的历史，是医学领域里比较年轻的学科，目前正处于一个重大变革的时代。追溯其历史可以看到： 1942年---发现了第一个抗肿瘤药物氮介； 1948年---发现抗代谢类肿瘤药物； 1955年---长春花碱类药物用于临床，开创了植物类药物发现的历史； 1956年---放线菌素D治疗绒癌和肾母细胞癌取得了疗效，又发现了抗肿瘤抗生素； 1957年---合成了环磷酰胺（CTX）、氟脲嘧啶，至今仍是临床常用的抗癌药； 1967年---分离出阿霉素（ADM）扩大了抗肿瘤的适应症； 1971年---顺铂(DDP)上临床后逐渐扩展其使用范围对多种肿瘤取得了较好的疗效,目前第2、3代铂类抗癌药也已上市。 二、现代化学治疗的发展史 近20年尤其是近10年来抗肿瘤药物发展更加迅速，第3代抗肿瘤药物进一步提高了多种肿瘤的治愈率。如：去甲长春花碱（NVB）、紫杉醇(PTX)、吉西他滨（GEM）、奥沙利铂（L-OHP）等。同时，5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的开发大大减少了化疗给患者带来的痛苦以及困扰医生进行化疗的最大障碍：如消化道反应—恶心、呕吐以及骨髓抑制—白细胞减少以及三系减少。 三、肿瘤化疗在肿瘤治疗中的作用 肿瘤化疗的根本目的在于降低死亡率及发病率，虽然肿瘤化学治疗历史短，但成绩显著，已经发现50余种具有不同作用机理的有效药物。它们的合理使用可以使多种肿瘤治愈，并且使另一些肿瘤病人生命延长。 可用化学治疗治愈的疾病包括：急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、尤文氏瘤、肾母细胞瘤、巴基特氏淋巴瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、绒毛膜上皮癌、睾丸癌；化疗/辅助性化疗病情完全缓解及存活率增加的疾病包括：乳腺癌、小细胞肺癌、急性成髓细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、前列腺癌、慢性粒细胞性白血病；化疗/辅助性化疗病情完全或部分缓解但生存时间延长不确定的疾病包括：多发性骨髓瘤、卵巢癌、子宫内膜癌。 随着新抗癌药物的不断发现，抗肿瘤药与外科治疗、放射治疗的协调应用，设计联合治疗的合理配伍，以及对肿瘤化疗原则的深入认识，使肿瘤化疗正从姑息治疗向根治性治疗过渡。 第二节 肿瘤化疗药物的分类 一、根据抗癌药物的来源、化学结构分类 1.烷化剂 主要药物有氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)(CBl348)、苯丙酸氮芥(CB)、左旋苯丙氨酸氮芥(美法兰)、塞替派(TSPA)、白消安和洛莫司汀(环己亚硝脲，CCNU)及司莫司汀(甲环亚硝脲)。 2.抗代谢药物 主要药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、替加氟(呋喃氟尿嘧啶，FT207)、双氟啶(FD-1)、优氟啶(UFT)、卡莫氟(HCFU)、去氧氟尿苷(氟铁龙，5-DFUR)、甲氨蝶呤(MTX)、6-巯基嘌呤（6-MP）、阿糖胞苷(Ara-c)、希罗达(Xeloda)。增加5-FU疗效的亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙,CF)。 3.抗癌抗生素 放线菌素D(更生霉素，ACTD)、柔红霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素，ADM)、表柔比星（表阿霉素，EPI）、吡柔比星(THP)、米托蒽醌(MIT)、博莱霉素(BLM)、丝裂霉素（MMC）、平阳霉素(SP)。 4.抗癌植物类 长春花类植物生物碱，如长春碱(长春花碱，VLD)、长春新碱(VCR)、长春地辛（VDS）。鬼臼毒类的足叶乙苷(Vp-l6)和鬼臼噻吩甙(VM-26)。喜树碱类，包括开普拓(伊立替康、CPT-11)和羟基喜树碱(HCPT)。新抗肿瘤药紫杉醇类药物紫杉醇(taxol)、紫杉特尔(taxotere)等。 5.激素类 雌激素(己烯雌酚)、雌激素类制剂、垂体-黄体释放激素的激动剂(诺雷德)、雄激素、雌激素受体抑制剂(他莫昔芬及托瑞米芬)、氨鲁米特(氨基导眠能)、来曲唑、黄体酮、甲状腺素。 6.其他类 铂类顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、草酸铂(奥沙利铂，L-OHP)。以铂类为基础的化疗方案在许多肿瘤治疗中占有重要地位。卡铂临床疗效与顺铂相似，胃肠道反应较轻。草酸铂为第三代铂类抗肿瘤药，主要肾毒性和胃肠道反应均较轻。其他铂类药物有洛铂和环铂等；杂类还有达卡巴嗪(氮烯眯胺，DTIC)、甲基卞肼（PCZ）、吉西他滨(GEM)等。 二、根据细胞增殖动力学分类 根据抗癌药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同，可将其分成两大类，即细胞周期非特异性药物(CCNSA)和细胞周期特异性药物(CCSA)。 1.细胞周期非特异性药物 能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G0期细胞。这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类。细胞周期非特异性药物亦可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响。其作用特点是呈剂量依赖性(dose-dependent)。其杀伤肿瘤细胞的疗效与剂量呈正相关，即增加剂量，疗效也增强。其量效曲线呈指数下降。这提示在使用细胞周期非特异性药物时，应大剂量给药。但考虑到大剂量给药时毒性也随剂量的增加而增加，因此大剂量间歇给药是发挥疗效的最佳选择。 2.细胞周期特异性药物 主要杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其最为敏感。作用于此的药物主要是抗代谢药和植物类及部分其他类。细胞周期特异性药物的作用特点是呈现给药时间依赖性(schedule—dependent)。本类只杀灭其一期的细胞，细胞存活曲线的前一段随剂量的增加而下降。达到一定剂量范围后，即向水平方面转折，形成一个“坪”，呈渐进线状态。在一定作用时间内，无论剂量多大，亦有部分不敏感细胞保留。骨髓干细胞对此类药物的敏感性相差很大，敏感性差异归因于细胞群的增殖状态。这类药物以持续性输注方式用药时作用较强，小剂量给药是最好的给药方式。 第三节 化疗药物的药理学基础 一、化学药物分子水平的作用机制 1.干扰核酸代谢的药物 大多数抗肿瘤药物主要是通过干扰核酸，特别是DNA的合成而杀灭肿瘤细胞。包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、6-疏基嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等。这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过构效关系影响瘤细胞的酶系，使DNA和RNA的前体物合成受阻，导致DNA和RNA的合成障碍，不能行使其原来的功能，使瘤细胞的生长和繁殖受到抑制，导致肿瘤细胞死亡。（1）抑制二氢叶酸还原酶：这类药物以甲氨蝶呤为代表，其对多种肿瘤有效，能抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的生成，进而影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成，使DNA合成受抑制。（2）阻止嘧啶核苷酸的合成：这类药物以5-氟尿嘧啶及其衍生物为代表。它们都是通过抑制脱氧胸苷酸合成酶、阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成，发挥抗肿瘤作用。（3）阻止嘌呤核酸的合成：此类药物主要有6-巯基嘌呤、巯鸟嘌呤、硫脲嘌呤等。（4）抑制DNA聚合酶：以阿糖胞苷为代表。其作用包括：抑制DNA聚合酶；掺入DNA影响DNA合成；掺入RNA中，影响组蛋白的合成；抑制核苷二磷酸还原酶。 2.直接影响DNA复制的药物 本类药物通过直接干扰DNA的复制而发挥抗癌作用。本类药物有氮芥、环磷酰胺、噻替派、白消安、卡莫司汀等烷化剂，还包括乙烯亚胺、磺酸脂、丙亚胺，丝裂霉素等。它们都具有活泼的烷化基团，能与细胞组成成分的蛋白质和核酸中的氨基、巯基、羧基、磷基等亲核基团发生烷化作用，影响细胞的增长和繁殖。烷化剂细胞毒性作用的反应部位主要是DNA，其作用方式有烷化剂可以取代核酸中的碱基，或使磷酸发生酯化反应；与DNA双链产生链内交叉联结反应(分子内交联)。由于烷化反应，使鸟嘌呤的分子发生变化，可产生G-T的错误配对，出现错误的密码，导致细胞的变异现象。这种变异作用有时表现致癌作用。 3.作用于转录的药物 此类药物通过干扰转录，抑制mRNA的合成而发挥抗癌或抑癌作用。包括放线菌素-D、柔红霉素、多柔比星等。这类药物的共同特点是能选择性地嵌入到一段DNA中。而mRNA是以DNA作为模板转录其遗传信息而合成的。 4.作用于翻译的药物 这类药物主要作用是阻止蛋白质合成。包括L-门冬酰胺酶(L—Asp)、三尖杉酯碱和某些抗癌抗生素等。如L-门冬酰胺酶是机体内L-门冬酰胺合成蛋白质的聚合酶。某些肿瘤细胞缺乏门冬酰胺聚合酶，不能自身合成门冬酰胺，其合成蛋白质所需的门冬酰胺要从细胞外摄取。L-Asp可使血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质所需要的L—门冬酰胺，从而限制了蛋白质的合成，细胞增殖受到影响。 5.影响纺锤丝的药物 此类药物有长春新碱、长春碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类。纺锤丝是由若干微管聚集而成，微管则是无数微管蛋白A和B的双聚体纵形组合并环形排列而成。该类药物可阻止纺锤丝形成，影响瘤细胞分裂过程中的微管系统，从而改变了微管蛋白功能，使丝管变成可溶性复合物或形成微管结晶使微管系统不能维持其功能平衡，致使纺锤丝中的亚蛋白单位(微管蛋白)失去聚合力。由于缺乏纺锤丝的牵引，使染色体无法移动，细胞分裂便停留在中期赤道板上，此类药物还能使纺锤丝中断或消失。 6.影响生物膜的药物 植物糖蛋白：属于植物糖蛋白类的有力豆素、麦苯凝集素、植物血凝素等。这些药物使癌细胞发生明显的凝集反应。其作用原理是和膜表面的糖受体结合，阻碍了这类受体对DNA合成的启动作用，并使细胞增殖死亡。 二、调节体内激素平衡 机体许多正常组织的生长发育受某些激素的控制，当这些组织发生癌变时，通常会部分地保留着与原组织相似的激素依赖性。使用激素类制剂调节体内的激素平衡，可以控制某些肿瘤的生长。还有一些激素和抗激素制剂可用于抑制和杀灭癌细胞，已用于某些肿瘤的治疗。激素及其受体拮抗剂通过以细胞内受体的激活和竞争性抑制可用于治疗某些激素依赖性肿瘤。主要用来治疗乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜腺癌和甲状腺乳头状腺癌。 如雌激素(己烯雌酚)可通过抑制下丘脑及垂体的作用达到减少垂体前叶促间质细胞激素(ICSH)的分泌，从而使来源于睾丸间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少。它也可直接对抗雄激素对前列腺癌组织生长发育的促进作用。因而，己烯雌酚对前列腺癌有效。雄激素(睾酮)可阻断雌激素对乳腺癌生长的促进作用，睾酮可使晚期乳腺癌的体积缩小。还有甲状腺素可通过负反馈作用，抑制垂体促甲状腺素的产生，可以抑制甲状腺乳头状腺癌的发展。激素类药物不同于细胞毒性药物，它们对造血系统无明显抑制作用，对所作用的肿瘤组织来源有高度的专一性。 三、增强机体免疫功能 目前临床上较常用的这类药物有卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、干扰素、云芝多糖等。有促进单核吞噬细胞杀瘤活性、增强宿主抗移植肿瘤的作用。另外，中药在提高免疫功能方面逐渐引起重视。 四、其他作用机制 1.影响微管聚合的药物 长春花类植物的生物碱，如长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春地辛 (VDS)，主要与肿瘤细胞核的微管蛋白结合，阻止微管的聚合和形成，干扰细胞丝状分裂。紫杉醇(Taxol)、紫杉特尔(Taxotere)等紫杉类药物可促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化，使肿瘤细胞的丝状分裂停止。 2.影响DNA拓扑异构酶 鬼臼毒类的足叶乙苷(Vp-l6)和鬼臼噻吩甙(VM-26)除抑制微管聚合之外，还有抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用，阻止DNA的复制，此类药物容易通过血—脑屏障，可用于脑瘤和脑转移瘤。另一类植物制剂喜树碱类，包括开普拓(CPT—11)和羟基喜树碱（HCPT）等则是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，亦有干扰DNA合成和复制的作用。 3.抗转移作用 某些抗肿瘤转移药物可使肿瘤周围的血管网减少，使瘤体周围形成包膜，从而防止癌细胞向周围组织扩散和从血液转移。这类药物有二酰胺类的乙亚胺、丙亚胺等。此外，抗凝血药物如肝素亦有抗肿瘤转移的作用，因为经过血运转移的癌细胞须由纤维蛋白、少量白细胞和血小板形成的血栓包围着，才能免受机体免疫机能的杀伤而存活下去，肝素等抗凝血药物使血栓溶解或不能形成，可减少转移的发生。 4.直接破坏肿瘤细胞 采用生物反应调节剂治疗肿瘤。临床上观察到将LAK细胞注射于人体后，可使多种转移瘤消退。LAK细胞与IL-2合用使某些实体瘤亦得到缓解。 第四节 肿瘤化疗的临床应用 一、肿瘤化疗的原则 追求完全缓解是肿瘤治疗及生命延长的最低必需条件；最初治疗是取得好治疗效果的重要关键；剂量强度的确定是化疗根本原则之一。应遵循以下原则： （1）综合治疗：合理安排各种有效的治疗手段，提高疗效，治愈更多的病人； （2）应用细胞动力学和细胞药敏试验指导化疗，制定合理的化疗方案； （3）掌握剂量强度与治愈率的关系、化疗持续时间及强度必须适当； （4）区分是姑息性治疗还是根治性治疗； （5）与生物反应调节剂并用或序贯用药； （6）克服耐药性； （7）给药个体化、循证化。 二、现代化学治疗临床应用的四种方式 1.晚期或播散性癌症的全身化疗：包括诱导化疗(Induction Chemotherapy)和补救治疗(Salvage Treatment)。诱导化疗是指晚期或播散性癌症患者除化疗外，通常缺乏其它有效方法，常常一开始就采用化疗，近期的目标是取得缓解。补救治疗是指如开始采用的化疗方案治疗失败，需换用其它方案化疗时，常称之为补救治疗。 2.辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy)：是指如开始采取有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。 3.新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）:又称起始化疗（Primary Chemotherapy）：指临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在手术或放疗前先使用化疗。目的一是希望化疗后局部肿瘤缩小，从而可以减少切除的范围，缩小手术造成的伤残；其次是化疗可清除或抑制可能存在的微转移灶，从而改善预后。 4.特殊途径化疗：如姑息性化疗是指晚期不能治愈的肿瘤病人实行的化疗。如肝癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等；化疗的效果仍然很差，对这些晚期癌症的病例，化疗仍为姑息性，即只能达到减轻症状、延长生存时间的作用；研究性化疗是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。为了找寻高效低毒的新药和新方案。 三、化疗药物联合应用原则 1.合理选用药物，不是数量、品种越多越好，一般不超过4～5种； 2.选用单一应用时对肿瘤疗效最好的药物。如无效，则需选用与其他药物配伍用药增效作用，以不增加毒性为限； 3.各药物的作用机制应作用于不同环节上，如有交叉耐药性，则不宜选用； 4.各种选用药物毒副作用不能相同以及相加； 5.给药方法要考虑细胞动力学及临床实践效果，以增强杀伤力，减少对机体的损伤； 6.备用1～2个方案，在适当时交替应用，以防止出现耐药； 7.除了考虑临床疗效外，还应密切注意机体对化疗的承受能力，适当调整用药及方案，宜选用当今推荐的一线联合化疗方案。 四、化疗的适应症 1.造血系统肿瘤 急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，常首选化学治疗； 2.对内科治疗敏感的肿瘤 如睾丸肿瘤、小细胞肺癌、滋养细胞肿瘤等，化学治疗也作为首选； 3.已有播散多发转移的实体瘤、乳腺癌、大肠癌、卵巢癌、头颈部肿瘤； 4.上腔静脉综合征、呼吸道梗阻、颅内压增高可先行化疗缓解症状、为放射治疗创造条件； 5.癌性胸腹腔、心包腔积液； 6.卵巢癌、骨及软组织肉瘤、小细胞肺癌、肛门癌、膀胱癌、Ⅲ期乳腺癌和Ⅲa期肺癌术前化疗可提高治愈率； 7.根治术后辅助化疗 乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、软组织肉瘤、肾母细胞瘤； 8.动脉内介入可提高疗效的肝癌、肝转移瘤、肾癌。 五、化疗禁忌症