抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则
（征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月
目录
一、引言 ...................................................................................................................................................... 1 二、疗效终点 .............................................................................................................................................. 1
（一）总生存期（OS）...................................................................................................................... 2 （二）客观缓解率（ORR） .............................................................................................................. 3 （三）无进展生存期（PFS） ............................................................................................................ 4 （四）患者报告结局（PRO） ........................................................................................................... 6 三、探索性试验 .......................................................................................................................................... 6
（一）剂量探索设计 ........................................................................................................................... 6 （二）单臂试验和首次人体队列扩展 ............................................................................................... 8 四、确证性试验 .......................................................................................................................................... 9
（一）一般考虑 ................................................................................................................................... 9 （二）试验设计 ................................................................................................................................. 10
1. 成组序贯设计 ....................................................................................................................... 10 2. II/III期无缝设计 .................................................................................................................. 11 3. 生物标记物引导的设计 ....................................................................................................... 11 4. 主方案设计 ........................................................................................................................... 12
参考文献 .................................................................................................................................................... 14 附录1.词汇表 ........................................................................................................................................... 16 附录2.中英文对照 ................................................................................................................................... 17
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则
一、引言
与其他治疗领域一样，抗肿瘤药物在进入临床试验前，应该有足够的基于临床前实验和既往人体试验的科学证据显示某（些）剂量的试验药物在目标人群的安全性。临床试验的主要目的是针对药物研发提出相关的临床问题，通过恰当的研究设计和统计分析科学地回答这些问题。随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是评价药物有效性和安全性的金标准，如果无法开展随机对照试验，则有效性和安全性结论的证据力度将会有所下降。在临床研究过程中，应严格按照研究方案实施，并高质量地收集数据。
由于肿瘤通常是严重危及生命的疾病，临床用药很大程度上存在未被满足的需求，所以抗肿瘤药物的临床研发有其特殊性。比如，早期临床试验以患者为研究对象，而不是健康受试者；某些情形下利用单臂试验结果申请注册上市等。针对不同肿瘤适应症，申办者应有不同的临床研发策略考虑，探索性试验和确证性试验在不同的研发项目计划中要达到的目的与作用也会不同。临床试验设计是决定研发成功与否的重要因素之一。良好的试验设计不仅有助于达到试验目的，同时还能提高研发效率。
创新的临床试验设计类型和方法层出不穷，通过不断实践，抗肿瘤药物研发和审评的经验都在逐步丰富。本指导原则旨在针对抗肿瘤药物临床试验设计中的关键统计学技术问题，提供科学建议，为申办者开展抗肿瘤药物的临床研发提供参考。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。 二、疗效终点
1
24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点有总生存期（Overall Survival, OS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）等。
（一）总生存期（OS）
总生存期是指从随机化开始（或单臂试验中治疗开始）到任何原因导致死亡的时间。OS相对客观并且精确可测，是随机临床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点。
OS通常应在意向治疗（Intention-To-Treat，ITT）人群中进行分析。ITT分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者，不考虑不依从、方案偏离、退出以及随机化后发生的任何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚，因此需对组间删失模式的均衡性进行评估，还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下，OS在统计学上的显著性改善通常被视为具有临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。
对OS的假设检验通常基于log-rank检验，而Cox回归模型通常用于估计治疗效果（风险比）。生存概率用Kaplan-Meier方法计算，并用生存曲线呈现。无论事件何时发生，log-rank检验对所有事件均赋予相同的权重。如果采用分层log-rank检验，分层因素一般需要从随机化分层因素中预先选定。如果怀疑风险函数的非比例性，也可以考虑采用其它加权方法。然而，对等比例风险假设的轻微偏离在实际中比较常见，且根据既往的临床经验预测随时间变化的风险比模式极为困难。因此，在采用不同加权方法之前，应充分考虑其利弊，并获得监管机构的认可。
2
47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
比较不同试验的OS是不可靠的，因不同试验在患者选择、标准治疗（Standard of Care，SOC）以及最佳支持治疗（Best Supportive Care ，BSC）等方面均可能存在异质性，因此在单臂试验中使用和解读OS应谨慎。
（二）客观缓解率（ORR）
对于许多肿瘤类型，可以直接利用肿瘤影像学进行疾病评估，受试者的治疗策略通常基于肿瘤测量结果和临床症状。客观缓解率是指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤RECIST 1.1版），肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，它是基于肿瘤测量的最普遍的终点。实体瘤的缓解可以是完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）,对于非实体瘤的评估则有一些其它评价标准。单独使用ORR可能无法充分描述试验药物的抗肿瘤活性，故需要同时分析缓解持续时间（即从肿瘤缓解到疾病进展经历的时间）和至缓解时间。对于通过稳定疾病病情使患者临床获益的药物，也可以分析疾病控制率（Disease Control Rate, DCR），该指标不仅考虑疾病缓解病例，还包括疾病维持稳定状态持续一定时间的病例。肿瘤大小随时间相对于基线的变化通常被视为连续变量，可利用瀑布图进行描述，帮助评估抗肿瘤活性。
对于拟进行注册的试验（单臂或随机），主要ORR分析通常基于盲态独立中心审查委员会（Blinded Independent Central Review, BICR）的肿瘤测量和缓解评估。初始缓解通常需要在后续的评估中再次确认。在临床实践中，由研究者决定是否继续治疗受试者，而当各中心研究者和BICR之间对缓解评估不一致时可能导致ORR的分析效率下降甚至产生偏倚，因此，为了尽量减少不一致的影响，不提倡过早停止治疗。在随机双盲对照试验中，对于研究者有丰富肿瘤评估经验的常见肿瘤类型，对BICR的要求是可选的，但应保存肿瘤影像学资料以便稽查和核查。
3
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则
