肝纤维化肝硬化中西医结合治疗
首都医科大学附属北京地坛医院 王宪波
1、目前对于肝纤维化诊断最有价值的是（ ） A、血液标志物 B、生化模型 C、影像学 D、肝活检 2、肝硬化形成的关键病机是（ ） A、间质的损伤破坏了血窦内皮下的功能性基底膜 B、细胞外基质过多的沉积在肝组织中 C、PDGF等通过相应的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子 D、肝窦毛细血管化 3、中药桃仁针对肝纤维化（ ）起效 A、表证和里证 B、湿热和正虚 C、血瘀和正虚 D、血瘀和气滞
4、下列哪项不是肝硬化的治疗（ ） A、针对病因的抗病毒治疗 B、抗炎以及抑制肝内ECM生成 C、促进ECM的降解 D、TIPS 5、临床上肝硬化期指的是（ ） A、S1 B、S2 C、S3 D、S4 一、概述
中国肝纤维化肝硬化发病的病因包括： 慢性乙肝、 酒精性肝病、慢性丙肝、自身免疫性干硬肝炎、遗传性肝脏疾病、非酒精性脂性肝炎 (NASH) 、以及胆管闭锁外药物、毒素和其他感染性疾病。其中 80% 左右的肝硬化患者源自慢性乙肝病毒感染。
急性乙肝病毒感染根据患者的年龄可有不同的转归。成人感 90%~95% 可以康复，新生儿感染 90% 可成为慢性携带者。一旦为慢性携带者，患者在一定时期可发生慢性乙型肝炎，慢性乙型肝炎出现肝硬化的 5 年发生率为 10%~25% ，肝硬化的患者转为肝细胞癌的 5 年发病率为 6%~15% 。在慢性乙肝阶段，如患者处于免疫清除期或者再活动期，可考虑应用抗病毒治疗。
二、肝纤维化分期
肝组织纤维化分 S1 到 S4 四个期。 S1 是指汇管区扩大。 S2 在汇管区扩大的基础上，纤维间隔向肝小叶内延伸。 S3 是指在肝组织学上出现桥接纤维化，所谓的桥接纤维化就是指汇管区和汇管区，或汇管区和中央静脉，或中央静脉和中央静脉之间的纤维间隔连接在一起，称为桥接纤维化。 S4 期是指出现了弥漫性的假小叶形成，即肝硬化期。
三、发生机理
肝脏纤维化是肝内弥漫性的细胞外基质过度沉积的病理过程，也是肝脏对炎症损伤的修复反应。如 PPT5 图所示是一个肝窦的结构，肝窦由内皮细胞组成，内皮细胞有大量的窗孔，在面向肝细胞一侧的狄氏间隙附着星状细胞，在肝细胞受到严重损伤过程中肝星状细胞
被激活而产生细胞外基质（包括各种胶原以及糖蛋白），细胞外基质过多的沉积在肝组织中就会出现肝纤维化的发生发展。
肝纤维化的发病机理可分为起始和扩展两个阶段。
1. 起始阶段：当肝实质受损时，肝细胞、内皮细胞、库普弗细胞及血小板均可通过旁分泌作用激活星形细胞。释放 PDGF 、 VEGF 、 bFGF 、 TGF- β、 IGF 和 ET 等通过相应的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子。
间质的损伤则破坏了血窦内皮下的功能性基底膜（Ⅳ型胶原、层连蛋白及硫酸乙酰肝素），同时大量纤维性胶原（ I 、Ⅲ、 V 型）积在 Disse 腔隙形成致密的基底膜，导致肝窦毛细血管化， 肝窦毛细血管化在病理上主要表现两种特征：一个是肝窦内皮细胞式窗孔，一个是肝窦内皮下基底膜的形成。由于肝窦毛细血管化， 促进星形细胞的激活并加重肝细胞与血液之间的物质交换障碍。
2. 扩展阶段：经过激活的起始阶段，在正常状态下“静止”的肝星形细胞获得了一系列新的表型：增生性、收缩性、趋化性、纤维增生、纤维降解等。这种已被激活的星形细胞即称为肌成纤维细胞样细胞 , 不仅继续受旁分泌途径的调控，而且能够通过自分泌效应维持和扩展肝星状细胞激活状态。其结果是肝脏星形细胞大量增生、活化，并产生大量 细胞外基质（ ECM ），而对 ECM 的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。如 PPT8 以图的形式展示了肝纤维化的形成过程。
四、肝纤维化的诊断
（一）临床检查： 触诊肝脏较硬，可考虑肝硬化。
（二）血液标志物： 如 P Ⅲ P 、 CIV 、 LN 和 HA 等等，它反映了细胞外基质生成和降解阶段。在诊断肝纤维程度方面缺乏特异性和灵敏性。
（三）影像学： 包括常规超声、 CT 、核磁等等，可以用于诊断肝硬化及其并发症，但是不能判定早期肝纤维化。 FibroScan 是近年来发展起来的一门新技术，法国学者在 2003 年首次应用 FibroScan 进行慢性丙肝肝纤维化诊断。 FibroScan 采用的是切变弹性探测仪对患者进行瞬时肝弹性测定，肝脏弹性波速度与肝组织硬度直接相关，硬度越大，弹性波在肝内传播的速度越快。目前肝脏弹性测定诊断肝纤维化的应用范围已扩展到病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、酒精性肝病等等。需要指出的是，血清转氨酶水平、总胆红素水平、肥胖、腹水、以及进食等等都可能影响到检测结果，临床判断时应加以注意。
（四）生化模型： 即用临床上常用的生化指标去判断肝纤维化的程度。 国内外有很多利用常规的实验室指标所建立的生化预测模型，这些模型能够比较准确的区分轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化，但对于中间程度的肝纤维化如 S2 、 S3 的预测价值就不高。
（五）肝活检： 组织病理学检查是诊断肝纤维化和肝硬化的“金指标”，能准确地进行炎症分期和纤维化分期。局限性和缺点：有取样的误差（因穿刺针所取到的肝组织只占整个肝脏的五万分之一）；创伤性的检查；读片的主观性 。尽管如此， 肝活检在相当长的时间内对准确评估肝纤维化程度是仍为其他方法所不能替代。为增加肝活检的准确性应该用十六级的粗针（ >15mm ）取样，至少包括六个以上的汇管区。
五、干预和治疗
积极地对肝硬化进行干预和治疗，避免或减缓失代偿期肝硬化的发生，对患者病情的转归有重要意义。
（一）干预的途径
首先应清除病原，抗病毒治疗是清除肝损伤病原的有效手段。其次，在组织纤维化的病理生理过程中积极地抗炎保肝减轻肝脏的炎症损伤，是防止肝纤维化肝硬化进展的有效手段。第三就是对已经形成的肝纤维化和肝硬化进行治疗，主要是降解富含胶原的细胞外基质。综上所述，对乙肝肝硬化的干预应是三位一体而不是单一的治疗。
研究表明慢性乙肝的发生率与血清 HBV-DNA 的水平密切相关， HBV-DNA 水平越高，慢性乙肝发生肝硬化的风险就越大。
PPT17 表明了通过抑制乙肝病毒的复制可以减少或延缓肝硬化患者的进展。这项研究也表明抗病毒治疗能降低肝癌的发生率，与安慰剂比较两组之间有统计学差异。
因此乙肝肝硬化的治疗应包括三方面： 1. 针对病因的抗病毒治疗； 2. 抗炎以及抑制肝内 ECM 生成； 3. 促进 ECM 的降解。
（二）长期治疗
目前国内外的《指南》对慢乙肝肝硬化均明确提出需要长期的抗病毒治疗。 2009 年美国肝病协会指南指出代偿期肝硬化应接受长期治疗。 HBeAg 阳性的病人如确证 HBeAg 血清转换而且完成了 6 个月的巩固治疗，或 HBeAg 阴性的病人确证 HBsAg 清除后可考虑停药。失代偿期肝硬化推荐终生治疗。同样，欧洲肝病学会指南也指出肝硬化患者需要长期治疗。 2008 年美国胃肠病协会乙肝治疗规范也提出长期治疗直到 HBV-DNA 转阴且 HBsAg 消失。
（三）中药干预
肝纤维化的治疗须双管齐下，虽然抗病毒治疗非常重要，但抗病毒并不等于、不能完全代替抗肝纤维化的治疗。抗病毒是抗肝纤维化治疗的基础，可起到间接抗肝纤维化的作用，而狭义的抗肝纤维化治疗即抑制肝星状细胞的活化、降解过多沉积的细胞外基质，是针对肝纤维化细胞的病理形成过程，它具有直接的抗肝纤维化作用。目前在抗肝纤维化方面主要应用的是中医中药，西药抗肝纤维化的临床前研究虽已经比较深入，但几乎还没有一种能够经过大规模临床研究验证有效而进入到临床治疗中的。
1. 中医对肝硬化的认识
中医学按照五脏分为五积，肝硬化属于“肝积” 、“ 脾积 ”；血瘀是主要的病理因素，正气亏虚是发病的一个内在条件。
《素问·经脉别论》指出：“勇者气行而已，怯者则著而为病”。 《活法机要》中指出：“壮人无积，虚人则有之”； 《医宗必读》说：“积之所成，正气不足而后邪气居之”。
可见中医对肝硬化的认识主要从“积”的角度，病性为虚实兼杂，虚指正气亏虚，实是指淤血为主。
2. 名老中医的经验
姜春华老中医治疗肝硬化用下瘀血汤：采用大黄、桃仁、蛰虫。 王玉润：丹参、桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地。
关幼波：黄芪、女贞子、生地、白芍、当归、丹参、红花、泽兰、郁金、王不留行。
刘树农：黄芪、沙参、麦冬、生地、碧玉散、丹参、参三七、制没药、泽兰、泽泻、制大黄、生牡蛎。
俞长荣：西洋参、参三七、鸡内金。
朱良春研制了复肝丸，复肝丸主要包括紫河车、红参、地鳖虫、炮山甲片、参三七、片姜黄、郁金、鸡内金等等。
从这些名老中医的经验当中，我们可以看到治疗的原则不外乎一则活血化瘀，一则扶助正气，包括益气、养阴、养血、补肾等等。
3. 肝纤维化的分证论治
（ 1 ）血瘀阻络：纤维结缔组织的增生、血液循环的障碍 治法：活血化瘀
常用：丹参、桃仁、当归、川芎等等
（ 2 ）正气虚损：肝实质细胞损伤及功能（免疫）降低 治法：扶助正气
常用：黄芪、甘草、冬虫夏草、女贞子、白芍等益气养阴。 （ 3 ）湿热内蕴：慢性炎症及内毒素等等 治法： 清热利湿 ( 解毒 )
常用：茵陈蒿汤，黄芩、汉防已、苦参等等。
现代药理研究表明活血化瘀法可以抑制结缔组织异常增生，促进增生的结缔组织的吸收和分解。清热利湿法具有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断肝坏死的作用。扶正补益法可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可以在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同时运用可起到相得益彰的作用。
4. 单味中药及其单体成分
（ 1 ）桃仁：针对“血瘀”与“正虚”这两个关键因素，临床应用虫草菌丝和桃仁提取物扶正化瘀抗肝纤维化，通过随机双盲对照试验证实，桃仁提取物和虫草菌丝可以有效地促进肝纤维化的逆转，改善门脉高压，调整机体异常的免疫状态。实验研究发现，其主要作用机制在于提高肝组织胶原酶活性，促进纤维化肝脏内胶原的降解。苦参碱、姜黄素能够促进活化的肝星状细胞凋亡。
（ 2 ）丹参：临床上常用丹参注射液治疗慢性乙肝，治疗前后肝活检表明，它能有效地改善纤维化的病理改变、提高门脉血流量。丹参的有效成分丹参 SA-B 能够有效地逆转慢乙肝肝纤维化（组织学逆转率可达 36.67% ）；对血清透明质含量的改善也优于γ - 干扰素；肝脏炎症反应较轻的慢乙肝肝纤维化更适宜用丹参 SA-B 抗肝纤维化治疗。
（ 3 ）虫草菌丝：治疗肝炎后肝硬化，可显著提高血清白蛋白水平和肝组织胶原酶活性。对二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化肝硬化、肝硬化门脉高压具有良好的预防、抑制和治疗作用。能够减轻肝组织内炎性细胞的浸润和肝实质细胞的变性坏死，抑制纤维结缔组织、Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原在肝内沉积，促进已沉积的胶原降解和重吸收。如 PPT29~34 均通过研究表明以虫草菌丝为主要有效成分的中药有明显的抗乙肝肝纤维化的作用
5. 中药抗肝纤维化的优势
中药抗肝纤维化的优势体现在它是 多环节、多层次、多靶点的综合药理学作用。 主要表现在可抑制肝内细胞外基质主要生成细胞肝星状细胞的活化与增殖；促进活化的肝星状
肝纤维化肝硬化中西医结合治疗 考试答案和讲义
