现代抗生素工业生产过程如下：
菌种→抱子制备→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包 装
一、 菌种
从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育 和
纯化后即称为菌种。菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱 （-190
C ~-196 C ）内保存。所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和抱子混在 一起，
经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。如条件不足时，则沿用砂土管 在0C冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。一般生产用菌株经 多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产 能力。
二、 抱子制备
生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备 种
子。制备抱子时，将保藏的处于休眠状态的抱子，通过严格的无菌手续，将其 接种到经灭菌过的固体斜面培养基上， 在一定温度下培养5-7日或7日以上，这 样培养出来的抱子数量还是有限的。为获得更多数量的抱子以供生产需要，必要 时可进一步用扁瓶在固体培养基（如小米、大米、玉米粒或麸皮）上扩大培养。
三、 种子制备
其目的是使抱子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，
种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。或直接将抱子接入种子 罐后逐级放大培养。种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的 大小和生产工艺的特点。扩大培养级数通常为二级。摇瓶培养是在锥形瓶内装入 一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入抱子，放在摇床上恒温培养。在 种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。 接种材料为抱子 悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。
接种
量视需要而定。如用菌丝，接种量一般相当于 0.1%— 2%接种量的%系对种子 罐内的培养基而言，下同）。从一级种子罐接入
二级种子罐接种量一般为5%-20%培养温度一般在25— 30C。如菌种系细 菌，则在32— 37C培养。在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。控制 罐温、罐压，并定时取样作无菌试验，观察菌丝形态，测定种子液中发酵单位和 进行生化分
析等，并观察无杂菌情况。种子质量如合格方可移种到发酵罐中。
四、培养基 的配制
在抗生素发酵生产中，由于各菌种的生理生化特性不一样，采用的工艺 不
同，所需的培养基组成亦各异。即使同一菌种，在种子培养阶段和不同发酵时 期，其营养要求也不完全一样。因此需根据其不同要求来选用培养基的成分与配 比。其主要成分包括碳源、氮源、无机盐类(包括微量元素)和前体等。
(1) 碳源 主要用以供给菌种生命活动所需的能量，构成菌体细胞及代谢产 物。有的碳源还参与抗生素的生物合成， 是培养基中主要组成之一，常用碳源包 括淀粉、葡萄糖和油脂类。对有的品种，为节约成本也可用玉米粉作碳源以代淀 粉。使用葡萄糖时，在必要时采用流加工艺，以有利于提高产量。油脂类往往还 兼用作消沫剂。个别的抗生素发酵中也有用麦芽糖、乳糖或有机酸等作碳源的。
(2) 氮源 主要用以构成菌体细胞物质(包括氨基酸、蛋白质、核酸)和含氮 代谢物，亦包括用以生物合成含氮抗生素。 氮源可分成两类：有机氮源和无机氮 源。有机氮源中包括黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉 (它如果经精制以去除其中 的棉酚后称Phamamedia)b玉米浆、蛋白胨、尿素、酵母粉、鱼粉、蚕蛹粉和菌 丝体等。无机氮源中包括氨水(氨水既作为氮源，也用以调节PH),硫酸铵、硝 酸盐和磷酸氢二氨等。在含有机氮源的培养基中菌丝生长速度较快， 多。
(3) 无机盐和微量元素 抗生素产生菌和其他微生物一样，在生长、繁殖和 产生生物产品的过程中，需要某些无机盐类和微量元素。如硫、磷、镁、铁、钾、 钠、锌、铜、钻、锰等，其浓度与菌种的生理活性有一定影响。因此，应选择合 适的配比和浓度。此外，在发酵过程中可加入碳酸钙作为缓冲剂以调节
PHO 菌丝量也较
(4) 前体在抗生素生物合成中，菌体利用它以构成抗生素分子中的一部分 而其本身又没有显著改变的物质，称为前体(PreCurSOr)。前体除直接参与抗生 素生物合成外，在一定条件下还控制菌体合成抗生素的方向并增加抗生素的产量。 如苯乙酸成苯乙酰胺可用作为青霉素发酵的前体。丙醇或丙酸可作为红毒素发酵 的前体。前体的加入量应当适度。如过量则往往前体有毒性，并增加了生产成本。 如不足，则发酵单位降低。
此外，有时还需要加入某种促进剂或抑制剂，如在四环素发酵中加入 M-促
进剂和抑制剂溴化钠，以抑制金霉索的生物合成并增加四环素的产量。
（5）培养基的质量培养基的质量应予严格控制，以保证发酵水平，可以通 过化学分析，并在必要时作摇瓶试验以控制其质量。培养基的储存条件对培养基 质量的影响应予注意。此外，如果在培养基灭菌过程中温度过高、 受热时间过长 亦能引起培养基成分的降解或变质。培养基在配制时的调节其 程执行。
五、 发酵 （见手机电子书）
发酵过程的目的是使微生物大量分泌抗生素。 在发酵开始前，有关设备和培 养基也必须先经过灭菌后再接入种子。接种量一般为
10%或 10%^上，发酵期视
PH亦要严格按规
抗生素品种和发酵工艺而定，在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以 维持一定罐压或溶氧，在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。此外， 还要加入消沫剂以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的
PH对有的
品种在发酵过程中还需加入葡萄糖、 铵盐或前体，以促进抗生素的产生。对其中 一些主要发酵参数可以用电子计算机进行反馈控制。
在发酵期间每隔一定时间应
取样进行生化分析、镜检和无菌试验。分析或控制的参数有菌丝形态和浓度、残 糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通气量、搅拌转速和液面控制等。其 中有些项目可以通过在线控制。（在线即Online ,指不需取样而直接在罐内测 定，然后予以控制）。
六、 发酵液的过滤和预处理
发酵液的过滤和预处理其目的不仅在于分离菌丝，还需将一些杂质除去。尽 管对多数抗生素品种在生产过程中， 当发酵结束时，抗生素存在于发酵液中，但 也有个别品种当发酵结束时抗生素大量残存在菌丝之中， 在此情况下，发酵液的 预处理应当包括使抗生素从菌丝中析出，使其转入发酵液。
（1）发酵液的预处理 发酵液中的杂质如高价无机离子（Ca+2、Mg+2 Fe+3） 和蛋白质在离子交换的过程中对提炼影响甚大， 不利于树脂对抗生素的吸附。如 用溶媒萃取法提炼时，蛋白质的存在会产出乳化，用溶媒和水相分层困难。对高 价离子的去除，可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成的草酸钙还能促 使蛋白质凝固以提高发酵滤液的质量。 如加磷酸(或磷酸盐)，则既能降低钙离子 浓度，也易于去处镁离子。
抗生素发酵的过程
