文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.
酒精性肝病的发病机制
酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病 变。在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝 硬化,这三种形式可单独或混和存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精 及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状 态及遗传易感性密切相关。
酒精及其代谢产物对肝脏的损伤
摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少 量的酒精。进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分 布较多的器官很快达到平衡。酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最 主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶 系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。当血循环中乙醇含量较低时 ,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖 于细胞色素Ｐ450。当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙 醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ 1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。大部分学者认为在低浓度 乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。 酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水 。哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。根 据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ 类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。长期酒精摄入也能 致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生 的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。肝静脉血乙醛的浓度 与肝组织的损伤程度具有相关性。
乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过 程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡ ＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代 谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大 ,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积; (4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ 的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复 ;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。另一方面,上 述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进
1
文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.
而出现氧化还原作用的改变。
氧化应激与脂质过氧化作用
氧化应激和膜磷脂过氧化作用对ＡＬＤ的发生和发展起关键作用。酒精在肝细 胞内通过细胞色素Ｐ4502Ｅ1(ＣＹＰ2Ｅ1)并在铁离子参与下的氧化作用,会产生过 多的氧应激产物,如ＯＨ 、Ｏ2 、Ｈ2Ｏ2等自由基,这些自由基可激活磷脂酶及脂 质过氧化反应,降低膜磷脂,改变其通透性和流动性,从而改变与膜结合的酶、受体 和离子通道的微环境,影响其功能。此外脂质过氧化还影响ＤＮＡ和蛋白质的结构 和功能。肝脏ＣＹＰ2Ｅ1在中央静脉周围肝细胞内呈高表达,此处氧化应激最活跃 和组织氧供不足,因此是酒精性肝损伤的好发部位。近年来,氧化应激在酒精肝病中 作用受到重视[1,2]。正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质,如谷胱甘肽(ＧＳ Ｈ)和维生素Ａ、Ｃ、Ｅ等。长期饮酒者,肝细胞内谷胱甘肽含量明显降低或耗竭, 肝中谷胱甘肽减少在线粒体最为明显,从而加剧对线粒体结构和功能的损害。长期 饮酒造成的营养吸收不良也使食物中抗氧化剂吸收减少。因此,长期饮酒导致机体 内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少,促发氧化应激最终导致肝细胞死 亡或凋亡。
内毒素、炎症介质和细胞因子
炎症介质和(或)细胞因子对酒精性肝病的形成具有重要的作用。酒精的摄入可 致炎症细胞对炎症刺激过度的反应产生大量的炎症介质和(或)细胞因子,即所谓的 激发和致敏。一方面,肝细胞损伤后,可发生肝实质细胞的凋亡和坏死,激活肝内的 Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和血循环中的单核细胞。另一方面,酒精性肝病时,因肠细菌过 度生长、肠粘膜通透性增加、肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等,导致肠源 性内毒素血症[3]。内毒素不仅可直接损伤肝细胞,更重要的是内毒素还与Ｋｕｐｆ ｆｅｒ细胞特异受体ＣＤ14及ＴＬＲ4(Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅ ｃｅｐｔｏｒ4)结 合激活该细胞。进而可释放大量的氧自由基、细胞因子和炎症介质,如ＴＮＦ β, ＩＬ 6、ＩＬ 10、ＩＬ 12,ＩＦＮ β,ＴＧＦ β,ＰＤＧＦ等。不仅如此,细胞粘 附分子和细胞因子受体表达也增加。多种细胞因子和炎症介质可引起肝细胞进一步 坏死、凋亡、炎症和肝纤维化形成。尤其是肠源性内毒素血症在ＡＬＤ的形成过程 中的作用至关重要,内毒素可使Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞释放ＴＮＦ β和ＮＯ,诱发肝 细胞坏死与凋亡,并发现ＴＮＦ α与各种细胞膜上的受体结合可增加细胞内活性氧 形成,诱导细胞死亡。不仅如此,对酒精性肝病时Ｋｕｐｆ ｆｅｒ细胞ＴＮＦ β表 达上调的进一步研究发现,慢性酒精的摄入能增加内毒素刺激的细胞外受体活性激 酶1/2(ＥＲＫ1/2)的活性,促进早期生长反应因子 1(Ｅｇｒ 1)的表达,并使Ｅｇｒ 1与ＴＮＦ β启动子结合力增加。临床和动物实验均表明ＡＬＤ血循环中ＴＮＦ α明显升高,运用ＴＮＦ α中和抗体能减轻酒精所致大鼠的肝损伤。通过饮食含 乳酸杆菌食物或用多粘菌素Ｂ或新霉素等抗生素,改善肠粘膜的屏障功能、抑制肠 道细菌过度生长以减少内毒素的生成等措施,均能明显减轻实验性酒精性肝病的严 重程度。应用氯化钆(ＧｄＣｌ3)选择性破坏枯否细胞,可在很大程度上阻断酒精性 肝病的发生,阻断内毒素的信号转导,均能减轻酒精性肝损伤[4,5]。
2
文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.
免疫因素
酒精可促使Ｔ细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的功 能有抑制作用;酒精在体内代谢物可作为半抗原,与肝细胞蛋白反应基团或小分子物 质(如半胱氨酸)结合形成“加和物”,使其成为抗原,刺激机体产生抗体,从而触发 自身免疫反应,导致肝脏的免疫损伤。在酒精性肝病患者和动物模型中均可检测到 针对加和物的抗体[6]。另外,乙醛蛋白加和物可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性 肝纤维化。 危险因素
在长期过量饮酒的人群中,只有10%～35%发展至酒精性肝炎和仅有8%～20%可发 展致酒精性肝硬化,ＡＬＤ的严重程度往往并不与酒精的摄入成正比。这提示其他 因素如遗传、环境、营养和激素等因素在酒精性肝病的发生和演变中也起一定的作 用[7]。(1)遗传易感性:酒精性肝病的发生常有家族倾向,所以遗传因素也与酒精代 谢有关。有些患者存在乙醇的氧化障碍,现认为与酒精代谢有关的酶,乙醇脱氢酶( ＡＤＨ)、乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)和细胞色素Ｐ450ＩＩＥ1编码基因的多态性在酒 精性肝病的遗传倾向中具有重要意义。乙醇在酗酒者体内的代谢过程与非酗酒者的 代谢过程是否不同尚不明确。但毫无疑问,长期饮酒会引起肝脏的一些适应性反应 ,如滑面内质网肥大和肝脏药物代谢酶活性增强。(2)性别:酒精性肝病易感性存在 明显的性别差异性,而且女性更易患;(3)合并乙型或丙型病毒性肝炎;(4)饮食习惯 与营养不良:肝脏铁的含量可能与ＡＬＤ的严重程度有关,铁参与酒精多肝脏的损伤 [8]。鉴于ＡＬＤ患者肝组织铁含量较正常人群高,因此,许多学者认为肝脏铁含量 的增加有助于ＡＬＤ的形成。然而,饮食摄入铁增加或铁代谢遗传性障碍对于增加 酒精的肝毒性程度目前仍不清楚。
3
酒精性肝病的发病机制
