富马酸酮替芬分散片在健康人体的药动学及生物等效性评价

富马酸酮替芬分散片在健康人体的药动学及

生物等效性评价

作者：陈晓莉，文爱东，赵磊，王萌，吴寅，李宏力

【关键词】 富马酸酮替芬

【Abstract】 AIM: To investigate the pharmacokinetics and bioequivalence of ketotifen fumarate in healthy volunteers. METHODS: A single oral dose of the tested and control ketotifen fumarate was given respectively to 12 healthy volunteers in a randomized twoperiod crossover study. The serum concentration of the two drugs was determined at different time points within 36

hours

following

the

administration

by

liquid

chromatographicmass spectrometric. The main pharmacokinetics parameters were calculated and the bioequivalence was evaluated by two oneside t test and 90% confidence intervals. RESULTS: The main pharmacokinetics parameters were tmax: （2.7±1.2） and （3.1±1.4）h, cmax: （407±147）and（389±168）ng/L, t1/2:（5.5±1.6）and（5.7±2.6）h, and AUC:（2900±1043）and（2763±977）ng/(h・L). The relative bioavailability of the tested drug was (112±39)%. CONCLUSION: Compared with the control, tested ketotifen fumarate has the advantages of faster absorption and higher bioavailability. The results of

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statistical analysis indicate that the two drugs are bioequivalent in healthy volunteers (P<0.05).

【Keywords】 ketotifen fumarate; chromatography, liquid; spectrum analysis, mass; Pharmacokinetics; biological availalility

【摘要】 目的： 研究富马酸酮替芬分散片在健康人体的药代动力学特征及其生物等效性评价. 方法： 12名健康志愿受试者，采用标准二阶段交叉设计试验方法，分别单剂量po富马酸酮替芬分散片（受试品）和富马酸酮替芬片（参比品）2 mg，以液相色谱质谱质谱联用法测定服药后36 h内不同时刻的血药浓度，计算主要药动学参数，并采用双单侧t检验和90%置信区间进行生物等效性评价. 结果： 受试者分别po受试品和参比品后，两者主要药动学参数tmax, cmax, t1/2和AUC（0-36h）分别为：（2.7±1.2）和（3.1±1.4） h；（407±147）和（389±168） ng/L；(5.5±1.6)和(5.7±2.6) h；(2900±1043)和 (2763±977) ng/(h・L)，受试品的相对生物利用度为(112±39)%. 结论： 富马酸酮替芬分散片和普通片剂相比，具有吸收快、生物利用度较高的优点；统计学结果表明，两种制剂具有生物等效性（P<0.05）.

【关键词】 富马酸酮替芬；色谱法，液相；光谱分析，质理；药代动力学；生物利用度

0引言

富马酸酮替芬（Kitotifen fumarate, KF）为第2代抗变态

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反应药，临床上主要用于治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎和湿疹等变态反应疾病. 因酮替芬的水溶性较差，口服吸收慢，且生物利用度低，为此，我们试制出富马酸酮替芬分散片制剂，它集片剂和液体制剂的优点，服用方便、药物溶出快、体内吸收迅速、生物利用度高，可更好地提高疗效. 为评价富马酸酮替芬分散片在人体内的生物效应，我们采用二阶段自身交叉对照的试验方法，初步研究了富马酸酮替芬分散片在健康志愿者体内的药代学特征及生物等效性，为临床合理用药［1-3］提供参考依据.

1材料和方法 1.1材料

① 仪器： API4000型液相色谱质谱质谱联用，配有离子喷雾离子化源以及LCQ 1.2数据处理系统（美国Applied Biosystems公司），HP1100输液泵和HP100自动进样器（美国Agilent公司），色谱柱ZorbaxXBDC18柱，5 μm粒径，150×4.6mm I.D（美国Agilent公司）. ② 药品和试剂： 受试制品为富马酸酮替芬分散片（批号为20010903, 1 mg/片）；参比制剂为富马酸酮替芬片（浙江可立思安制药有限公司研制，批号为20010701, 1 mg/片）；富马酸酮替芬对照品（中国药品生物制品检定所，含量>99.0%）；内标为盐酸苯海拉明（中国药品生物制品检定所，含量>99.4%）；甲醇和乙腈（色谱纯，美国Fisher Scientific Ltd）；其余试剂均为分析纯. ③ 色谱条件： 流动相为乙腈水甲酸（80∶20∶0.5 v/v/v）,流速为 0.4 mL/min，柱温为室温. ④ 质谱条件： 检测方式为正离子检测；离子源为离子喷

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