制药用水系统质量控制点

制药用水分配系统质量控制点

摘要：基于GMP验证的思路，从制药用水系统的组件选型、质量影响因素、系统功能3个方面，探讨制药用水系统工程设计与施工质量关键控制点。 关键词：制药用水系统；GMP验证；质量控制点

制药用水一直是制药企业重点控制的公用介质，其中主要包括纯化水和注射用水。纯化水为符合官方标准的饮用水（符合GB5749-2006生活饮用水卫生标准）经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。一个合格的制药用水系统，必须确保任何时候打开任何用水点的水质都应符合中国药典的水质标准，2015版《中国药典》纯化水和注射用水标准如表1所示。

表1 2015版《中国药典》纯化水和注射用水标准

项目 性状 PH/酸碱度 氨 不挥发物 硝酸盐 亚硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机碳 电导率 细菌内毒素 微生物限度 纯化水 无色澄明液体，无臭 酸碱度符合要求 ≤0.3μg/ml ≤1mg/100ml ≤0.06μg/ml ≤0.02μg/ml ≤0.1μg/ml — 符合要求 ≤0.5mg/l 符合规定 — 需氧量总数≤100CFU/ml 注射用水 无色澄明液体，无臭 5.0~7.0 ≤0.2μg/ml ≤1mg/100ml ≤0.06μg/ml ≤0.02μg/ml ≤0.1μg/ml — — 符合规定（三步法测定） ＜0.25EU/ml 需氧量总数≤10CFU/100ml 1 制药用水系统设计理念

最新版GMP法规对于制药用水的要求共6条，分别从制药用水的水质标准，制药用水系统全生命周期的管控，制药用水贮存条件，制药用水水质监控要求等方面进行规定，制药用水系统设计理念：“质量源于设计”（QbD），“防止微生物污染”， “防止颗粒物污染”。基于设计

理念的系统关键控制点，见图1。

图1 制药用水系统设计理念

2 系统组件选型

2.1储罐

（1）储罐有立式和卧式两种形式，在材质上采用奥氏体不锈钢，必要时采用超低碳不锈钢，常用材料有（SS）316/316L不锈钢，以避免或减少铬的碳化物在晶间析出，从而减少或避免晶间腐蚀。制造储罐的钢板应采用冷轧板，并经固溶化及酸洗处理，表面质量等级至少为No.2B级，尽量采用抛光板，不允许使用不锈钢衬里结构，防止材料使用过程中热胀冷缩，由于不锈钢薄板，碳钢罐体和间隙残留空气三者膨胀系数不同，会在塞焊部分脱落并产生微裂缝，从而形成“死角”，储罐焊接优先采用自动氩弧焊，低电流并快速冷却，减少焊接热影响区，焊后内壁作酸洗并钝化处理，使材料表面有致密钝化膜，后期使用过程中也应避免氯离子穿入钝化膜而产生点蚀现象。储罐形式其选择原则需结合罐体容积，安装空间，罐体刚性要求，投资要求和设计要求综合考虑。通常情况下，首选立式罐，因为立式罐体的最低点排放点就一个“点”，比较容易满足“全系统可排尽”的要求，同时在相同的停泵液位下，卧式罐的残留的水较多，微生物滋生的风险加大。罐体大小一般以系统周转时间控制在1~2h为宜，有效容积比按照0.8~0.85来考虑。

图2 纯化水不锈钢立式罐

以北京同仁堂项目纯化水分配系统1为例，设：产能为X，储罐大小为Y。收集一个生产周期内各车间总用水情况（根据工艺及生产进度安排预估），得到用水量最大一天、最高用水点及连续用水高点参数。已知一天最大用水量为80t，用水最高点用水量为18t/h，持续时间以3h计，分别为18t/h，18t/h，17t/h；则计算如下：

【1】X=80t÷7h÷80%≈15t/h

注：7小时为每天制水工作时间，÷80%考虑到设备使用率在80%左右。 储罐大小的选择条件： 【2】15×3+Y*0.85＞18+18+17 解得：Y＞9.5

综合情况考虑设计储罐大小为10T。

（2）喷淋球：喷淋球的主要目的是保证罐体始终处于自清洗和全湿润状态，并保证在系统巴氏消毒或过热水灭菌过程中全系统温度统一恒定，是制药用水系统至关重要的一环。喷淋球采用316L不锈钢材质，主要类型有固定喷淋球、旋转喷淋球和旋转喷射式三种，三种喷淋效果见图3、图4，三种喷淋球特性对比见表2，供大家参考。喷淋球位置因尽可能远离储罐呼吸器，防止喷淋水堵塞呼吸过滤器滤芯。在系统GMP验证安装确认(IQ)中要对喷淋球喷淋效果进行核黄素黑灯光照实验，确保在喷淋方式上不存在“阴影”。

表2三种喷淋球特性对比表

图3三种喷淋球的清洗模拟覆盖轨迹（从左到右依次，固定式、旋转式、旋转喷射式）

图4 三种喷淋球现场喷淋效果图（从左到右依次，固定式、旋转式、旋转喷射式）

（3）爆破片：一般选用反拱形设计，卫生型卡接，316L材质设计，当爆破时应有指示，以提示系统完整性被破环。

（4）罐体呼吸器：GMP明确提及的要求之一，其主要疏水性呼吸器滤芯孔径为0.22μm，材质为聚四氟乙烯（PTFE），使用前后必须做水侵入测试（一般合格标准：5英寸≤0.19ml/min，10英寸≤0.38ml/min），确保滤芯完整性。当系统处于高温状态时（如巴氏消毒的纯化水储罐，过热水灭菌的注射用水储罐），冷凝水容易聚集在滤膜上导致呼吸器堵塞，所以必须采用带电加热夹套或蒸汽伴热并设自排口的呼吸器，见图5，防止“瘪罐”，同时降低呼吸器的染菌概率。

图5 储罐呼吸器（从左至右依次，带夹套呼吸器、泡点仪、滤芯水侵入测试结果图）

2.2换热器

换热器需采用316L不锈钢为主体金属结构的卫生级双管板管壳式换热器，主要由管壳，管束，管板和封头等部分组成。确保无论管程还是壳程在密封处发生泄漏时，两系统不会直接相混，避免了交叉污染，有利于抑制微生物的繁殖。

图6 SUS316L 双管板管式换热器

2.3泵

选用316L不锈钢卫生级离心泵，轴封形式建议采用单端面（低温）或双端面机械密封（高温），变频控制，以满足回水流速要求，管内流速保持在湍流状态，一般要求雷诺数Re＞4000，流速v在1~3m/s之间。泵的扬程和流量根据系统的峰值用量，管道长度，弯头数量，喷淋球的回水压力要求以及主管上其他设备的压力损失等计算可得。

图7 卫生级离心泵