固有免疫分子在抗肿瘤免疫中的作用研究进展
李玉灵，吴圣伟
【摘 要】摘要：肿瘤免疫治疗主要是通过调节人体固有免疫、获得性免疫和肿瘤微环境，最终依靠自身免疫达到控制甚至治愈肿瘤的目的。固有免疫分子在启动及调节特异性免疫方面发挥重要作用，对机体的抗肿瘤免疫效应起着不可忽视的作用。Ⅰ型干扰素被发现能增强多种免疫细胞的免疫活性，是机体发挥抗肿瘤免疫效应的关键分子。肿瘤细胞凋亡时会出现膜表面信号分子的改变，并释放相关免疫分子，此类物质被称为损伤相关分子模式，其主要包括高迁移率族蛋白1、钙网蛋白、三磷酸腺苷等。深入研究固有免疫分子，将为肿瘤免疫治疗提供更广阔的应用前景。 【期刊名称】山东医药 【年(卷),期】2018(058)048 【总页数】4
【关键词】固有免疫分子；Ⅰ型干扰素；高迁移率族蛋白1；钙网蛋白；三磷酸腺苷；肿瘤免疫治疗
肿瘤，尤其是复发或转移的晚期恶性肿瘤，是威胁人类健康的重要杀手。虽然有手术、放疗、化疗、靶向治疗等方法供患者选择，但大部分肿瘤最终仍会继续进展。肿瘤免疫治疗是近年来研究的热点，尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂为肿瘤患者带来了曙光。其原理是通过激活肿瘤局部T淋巴细胞的特异性免疫效应，发挥抗肿瘤作用[1]。固有免疫是特异性免疫的基础，多种固有免疫分子在抗肿瘤免疫中同样发挥着重要作用。现就常见的Ⅰ型干扰素、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、钙网蛋白(CRT)、三磷酸腺苷(ATP)等固有免
疫分子在抗肿瘤免疫中的作用进行综述，为肿瘤免疫治疗提供新的思路。
1 Ⅰ型干扰素在抗肿瘤免疫中的作用
Ⅰ型干扰素以IFN-α与IFN-β为主，由先天性免疫细胞主要是树突状细胞(DC)分泌。在肿瘤微环境中，坏死肿瘤细胞释放的DAMPs被DC结合后可促进其产生Ⅰ型干扰素。Ⅰ型干扰素可以增强DC的抗原交叉提呈作用，并将肿瘤相关抗原提呈给细胞毒性T细胞(CTL)，从而对肿瘤细胞进行杀伤[2]。在体内实验中，将IFN-β与靶向肿瘤细胞的单克隆抗体联合应用能激活DC产生强有力的抗肿瘤免疫效应。例如，加载IFN-β的融合性肿瘤抗体(Ab-IFNβ)可以直接靶向肿瘤微环境内的DC，通过增强抗原的交叉提呈来重新活化CTL。此外，Ab-IFNβ治疗能够诱导阻断PD-L1信号通路[3]。
DC激活后产生的Ⅰ型干扰素也能促进γδ T细胞产生IFN-γ。单核巨噬细胞向肿瘤部位转运的IFN-α被发现能抑制肿瘤的生长和转移[4]。在体内实验中，将IFN-β与靶向肿瘤细胞的单克隆抗体联合应用能激活DC产生强有力的抗肿瘤免疫效应。此外，对肿瘤的局部放疗也能促进DC对T细胞的激活作用，这一机制也是通过Ⅰ型干扰素的产生实现的[5]。除了对DC的激活，Ⅰ型干扰素还能增强NK细胞的增殖及活化，其作用明显强于IFN-γ、IL-12、IL-18，是促进NK细胞发挥抗肿瘤效应的主要分子[6]。Ⅰ型干扰素受体缺陷小鼠体内，肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)的数量明显增加。TAM是一群具有免疫抑制功能的细胞，是肿瘤微环境的重要组成部分，它可以通过分泌IL-10、TGF-β和VEGF等因子抑制机体的抗肿瘤免疫反应，这些现象说明Ⅰ型干扰素能抑制TAM向肿瘤局部浸润[7]。
Ⅰ型干扰素是介导固有免疫向特异性免疫过渡的桥梁，学者们又进一步研究了
介导这一现象产生的配体及下游信号通路。研究发现，坏死肿瘤细胞释放的核酸分子能诱导APC细胞产生Ⅰ型干扰素[8]。肿瘤细胞来源的RNA被胞内的TLRs(主要是TLR3、TLR7/8)或细胞内RNA识别分子视黄酸诱导基因蛋白1(RIG-1)识别后，通过磷酸化TANK结合激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3)促进Ⅰ型干扰素的产生。肿瘤坏死细胞产生的DNA由TLR9或由细胞质内的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)识别，cGAS产生的环二核苷酸与干扰素刺激基因蛋白(STING)结合，导致IRF3磷酸化，从而诱导Ⅰ型干扰素产生[9]。 研究发现，在STING或IRF缺失的小鼠转移性肿瘤模型中，T细胞不能发挥正常的抗肿瘤免疫效应。同样的，在STING-/-小鼠模型中，具有肿瘤抗原特异性的CD8+T细胞不能发挥正常的免疫效应[10,11]。该现象提示，固有免疫细胞对胞内DNA分子的识别可能在肿瘤的固有免疫反应中发挥重要作用。有研究发现，肿瘤组织中浸润的DC对肿瘤来源DNA分子的识别能导致TBK1和IRF3的磷酸化，从而促进IFN-β产生[12]。这些结果与多种细胞和病毒感染模型中机体对核酸分子的识别有助于激发固有免疫反应相一致。在自身免疫性疾病中会出现多种抗DNA分子抗体，说明在病理情况下，可出现DNA分子的释放和对免疫系统的激活[13]。因此，STING激动剂的开发和研究对增强抗肿瘤免疫有重要的指导意义。
2 DAMPs在抗肿瘤免疫中的作用
除了自然状态下肿瘤局部发生的固有免疫反应，近期研究表明，放化疗在非特异性杀伤肿瘤细胞的同时，可以增强肿瘤细胞的免疫原性，进而诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。肿瘤细胞发生ICD时，一系列信号分子和细胞因子参与其中，包括细胞膜表面信号分子表达水平的改变、促免疫效应因子的合成与释放，此
固有免疫分子在抗肿瘤免疫中的作用研究进展
