局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局
复旦大学肿瘤医院放射治疗科/临床统计中心 朱骥
目前，国内局部进展期直肠癌推荐治疗模式为新辅助的长程放化疗，它选择的人群是T3/T4，伴或不伴淋巴结转移，先给予5周或5周半的以氟尿嘧啶为基础的长程放化疗，然后在疗程结束之后，再接受TME手术。手术完之后再根据术后病理等情况给予新辅助化疗，这是一个目前国内应用最广泛的一个模式。但是它的局限性也是非常明显的，首先表现在同步放化疗后完全缓解率低，根据文献报道，pCR约为10%-25%；其次约有30-35%出现远处转移，成为治疗失败的主要原因；最后约50%的患者不能够按计划完成6个月围手术期辅助治疗，主要原因为毒性及患者依从性。
那么，怎样对这样一个并不理想的模式进行优化呢？我们从统计学的角度，把它从两个方面进行区分，第一，从优效性的方向来考虑，提高新辅助治疗阶段剂量强度，以期获得肿瘤的降期。第二，从非劣效方向 考虑，在手术治疗的前提下，下调剂量强度，以期达到毒性下降且不影响临床疗效。
从优效性的方向，首先讨论是否增加放疗剂量。丹麦学者[1]报道了一个的小样本的临床II期研究，一共纳入55例的患者，其实有4例因为错误入组被剔除，只有51例的患者接受了一个长程的放化疗，具体方案：放疗剂量对于可见病灶给予60Gy/30Fx，对于淋巴引流区给予50Gy/30Fx，同期给予UET 300/m2/day以化疗增敏，在放疗结束的最后一周，还会给予一次5Gy的后装照射。在51例评价的患者中可看到有非常好的肿瘤降期，有40例患者因为完全性缓解而没有立即接受手术，而接受一个Watch&Wait的一个治疗策略，那么又有9例患者因为局部复发，而接受一个挽救性的手术切除。但值得我们注意，该研究或许从基线特征获得高cCR，从纳入人群可看出，约50%病人是T2的患者，所以入组的患者局限的肿瘤负荷较低，以更高的几率获得CCR。同时研究者也提出不足之处：首先，T2患者录入比较多，再者，所采用的同期化疗的方案不是我们目前所常规使用的氟尿嘧啶静脉给药或是卡培他滨口服给药，而是采用丹麦标准的口服优福定，并且所有患者在治疗结束后6周未进行间隔期化疗，故该研究只给予长程的同期放化疗治疗。
从优效性的方向，其次讨论是否增加同期化疗强度。在氟尿嘧啶的基础上，我们可选择加奥沙利铂、伊立替康，甚至加靶向治疗。那我们到底应该采取氟尿嘧啶单药还是联合其他有效的药物呢？关于奥沙利铂的选择，在欧美早已有5个临床III期研究，分别为STAR研究、ACCORD研究以及德国的CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究，探讨术前放化疗是否加奥沙利铂。最近报道的以中山六院邓艳红领衔的FOWARC研究，为国内多中心、前瞻性临床研究，纳入距肛缘<12cm、T3/4和/或N+、预计可切除的495例直肠腺癌，随机分成三组，一组是放疗联合氟尿嘧啶（放疗46-50,4Gy联合De Gramont×5），一组是放疗联合FOLFOX6（放疗46-50,4Gy联合mFOLFOX6×5），一组是单纯的FOLFOX6×4-6，选择主要终点是3年的DFS。三组中毒性反应最低的是单纯的化疗，而毒性反应最大的是放疗联合FOLFOX6。三组的RO切除率均在90%左右，在吻合口瘘方面，最低的是单纯化疗组，另外两组的毒性反应类似。在pCR方面，最高的是放疗联合FOLFOX6，达68%，而单纯的FOLFOX6组仅有6.1%，具有统计学意义。综合以上六个III期临床研究，在近期疗效pCR方面，除了德国的CAO/ARO/AIO-04研究和FOWARC研究显示出在长程放化疗的基础上，加上奥沙利铂，pCR有提高的趋势之外，其他四个研究均没有显著提高PCR，而且从毒性放映来看，只有德国的CAO/ARO/AIO-04研究认为加上奥沙利铂的毒性增加不明显，其余五个研究均认为加上奥沙利铂导致毒性反应明显增加。长期的随访中，联合奥沙利铂后3年的DFS和3年的OS并没有显著的提高。所以总体来看，奥沙利铂在新辅助治疗中充当的角色主流
认为增毒但不增效的结果。我们再来看伊立替康在新辅助治疗中的价值，在CinClare研究中，纳入距肛缘小于12cm、T3/4期和/或淋巴结阳性的360个直肠腺癌病例，随机分为单药组（放疗+卡培他滨）及双药组（放疗+卡培他滨+伊立替康），主要研究终点为pCR。在英国Aristotle研究中，已纳入600例患者，随机分为放疗+卡培他滨及放疗+卡培他滨+伊立替康（60mg/m2 每周 共四次）。我们期待这两个研究的结果，或许将影响未来的指南。无论如何，目前主流观点认为奥沙利铂并没有显著地提高疗效，而对于伊立替康及靶向没有高质量的临床III期研究报道，故NCCN指南仍只推荐以氟尿嘧啶单药的基础上联合长程放化疗，而不支持两药联合的方案。
从优效性的方向，最后讨论是否把化疗从辅助化疗阶段向前挪到新辅助化疗阶段。一个是把它放到放化疗之前，我们称之为诱导化疗，或者是把它放到放化疗之后，称之为间隔期化疗。对于诱导化疗阶段，目前临床研究证据并不多，主要为西班牙的108例的GCR2的临床II期研究[2]，随机分为辅助的放化疗，四个疗程的CAP，或者将这4个疗程的CAP前移诱导化疗阶段来给予，结果提示高肿瘤的退缩率及pCR率没有统计学意义。把4个疗程的CAP前移诱导化疗阶段来给予降低的化疗毒性，提高治疗依从性，患者完成全程化疗的比例较高，基于此项研究，NCCN指南推荐诱导化疗也可作为局部进展期直肠癌的化疗方案之一。当然，个人认为这个推荐的证据级别比较低，有一定指导意义。间隔期化疗，我们医院（复旦肿瘤医院）在第一阶段没加加入间隔期化疗，第二阶段在间隔期加上一个疗程的单药希罗达口服，第三阶段在间隔期加上一个疗程的Xelox方案给药，同时调整放疗剂量，我们看到pCR率从第一阶段的10%逐步增加至第第三阶段的23%，因此我们觉得间隔化疗剂量增加可改善肿瘤退缩的情况。2015 发表在Thonas CR发表在ASTRO的非随机对照临床II期研究同样支持此观点，患者被分为四组，第一组患者为放化疗之后等6周直接接受手术，后面的三组分别在间隔期给予两个、四个或者六个疗程的FOLFOX6方案的化疗，结果显示pCR率从第一组的18%逐渐递增至第四组（加入六个疗程间隔化疗）的38%，具有统计学意义。同时显示增加间隔期化疗虽然延长了手术时间，但手术相关的并发症并没有显著地增高。Lyon 90-01研究[3]、Tulchinsky[4]、Kalady[5]、Garcia-AguilarJ[6]均提示延长间隔期并给予化疗，提高了pCR率。
我们优化新辅助放化疗方案，增加治疗强度以增加临床缓解率，主要针对低位直肠癌未能获取保肛的患者是否具备观察及等待的机会，以显著提高生活质量。Sao Paulo，Brazil最早提出了Watch&Wait的治疗策略，在她的研究显示cCR患者采用Watch&Wait有一个比较不错的长期随访的结果。而在MSKCC回顾性研究中同样支持这样的结论，在这个医院中选出符合cCR并接受Watch&Wait的73例患者作为研究组，而在另外的直接接受了TME手术之后，病理显示为pCR的患者作为对照组，结果发现Watch&Wait失败的患者大约均在在13个月左右出现，这就提示我们若采用观察等待的方案应密切监测患者13个月以上。这两组的EFS及OS均无明显差别。2006年以来接受Watch&Wait的患者逐年增加，说明Watch&Wait接受度逐渐提高。对于不可保肛门的患者，通过观察等待的治疗策略可显著提高生活质量，从前面研究提到观察等待的患者初始分期越早，获得CR的机会越大。目前多中心临床研究中符合并接受观察等待患者数量并不多，所以建立全球Watch&Wait协作数据库，以评估这种治疗策略是否真的可行，我们期待最终的结果。MSKCC目前正开展一项诱导化疗与间隔期化疗对比的临床II期研究，我们期待它的结果，个人感觉间隔期化疗可能有更好的结果。
关于非劣效的方向改变，我们考虑是否可以去除放疗或者化疗。首先我们讨论能否去除化疗，早在已有URTC229221和FSE19203研究对比长程放化疗与长程的放疗，显示长程放疗效果更差，所以我们在此不再讨论单纯去除化疗。我们主要讨论经典短程放疗对比长程的放化疗，头对头的比较为波兰研究（316例T3-4，1999-2004）及澳洲研究（326例T3），短程放疗方案为25Gy/5Fx，化疗后1周内手术；长程放化疗方案为45-50.4Gy/25-28Fx，同期给予氟尿嘧啶，化放疗后6-8周手术。结果提示无论局部复发率、EFS或者OS，短程放疗对比长程化放疗并无统计学差别，所以从患者长期利益考虑两种方案并无差别。当短程放疗要求患者在放疗后1周以内接受手术，若手术中发现肿瘤不属于T3，而属于T2NO时，术后就可不必再给予治疗，同时可节约医疗资源，可提高局控、避免过度治疗。但肿瘤退缩并不明显，为了弥补不足，对短程放疗方案进行了优化：延期手术或者延期手术+化疗，前者pCR率可提高10%，后者可提高20%，在中间加入化疗的效果类似于长程放化疗方案，同时可节约医疗资源，若有更多数据报道，短程放疗+延期手术也许将是更被推荐的方案之一。所以短程放疗之后接受手术也进入了今年NCCN指南，成为局部进展期直肠癌的治疗模式之一。再来看我们能否去除放疗，MSKCC对此最早做了一项小样本的临床研究，纳入32例T2-3的患者，再有PROSPECT研究，将II/III期直肠癌随机分为对照组（5-Fu联合放疗）及研究组（先予FOLFOX ×6，评价若肿瘤退缩>=20%，就直接进入手术；若肿瘤退缩<20%，则给予5FUXRT长程放化疗后再手术）。看似一个理想的设计，但是我们发现这两个研究均不能代表进展期结直肠癌的，我们发现MSKCC排除合并T4、MRF+、肿瘤固定不可切、4枚以上LN>2cm高危因素及PROSPECT排除合并T4、距肛<5cm和外侵>3mm高危因素。2014年曾有研究报道[7]将76例患者按照是否符合PROSPECT标准分为两组，结果发现符合PROSPECT标准的pCR率达到42%，另外一组的pCR率仅有13%。这说明这个新辅助化疗的研究是有意识筛选早期的局部进展期直肠癌，所以即使结果达到预期效果，我们也不能简单地把这个结论外推到所有局部进展期直肠癌患者。再回到FOWARC研究，其中第三组为单纯的化疗组，单用mFOLFOX6的新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，具有相似的RO切除率及降期率，且有更少的手术并发症。但从它的设计上来看，我们应该知道毒性降低必须建立在疗效相当或更好的基础上，P>0.05不等于两组并没有临床差异，我们需要进行非劣效或优效性检
验才可定论。所以目前来说我们还不能提出新辅助化疗可以替代新辅助放化疗。新辅助化疗是一个值得探索的研究，而目前不宜常规推荐。随着新辅助化疗的临床研究更多的报道，我们相信真正能筛选从新辅助化疗中得到获益的亚组人群进行个体化精准治疗，以避免放疗的毒性。
对于局部进展期直肠癌，术前化放疗是局部晚期直肠癌当前最常用的标准治疗。但该群体是一个充满了异质性的群体，单一的治疗模式并非最佳选择。所以我们制定治疗方案需要综合治疗目标、患者的意愿来决策，同时影像学及分子生物学的发展促进精准分层。在制定治疗决策时，我们应同时考虑患者生命的延长及生活质量的改善，只有综合这些因素，患者才能取得最大的获益。
【参考文献】
[1]Appelt Ane L, Pl?en John, Harling Henrik, et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study.. Lancet Oncol. 2015;16(8):919-27.
[2]Fernández-Martos Carlos, Pericay Carles, Aparicio Jorge, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):859-65.
[3]Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al.Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial.J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2396.
[4]Tulchinsky Hagit, Shmueli Einat, Figer Arie, et al. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer.. Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2661-7.
[5]Kalady Matthew F, de Campos-Lobato Luiz Felipe, Stocchi Luca, et al. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer.Ann Surg. 2009;250(4):582-9.
[6]Garcia-Aguilar Julio, Smith David D, Avila Karin, et al. Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multicenter, nonrandomized phase II prospective trial.Ann Surg. 2011;254(1):97-102.
[7]Myerson Robert J, Tan Benjamin, Hunt Steven, et al. Five fractions of radiation therapy followed by 4 cycles of FOLFOX chemotherapy as preoperative treatment for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88(4):829-36.
朱骥-局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局
