甲状腺结节的诊疗新进展
外四科 刘孝花
摘要：甲状腺结节是外科临床最常见的症状和体征，其发生发展与接触放射线、遗传、自身免疫、碘摄入量等多种因素有关。除毒性弥漫性甲状腺肿、原发性甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退以外，它几乎囊括了所有的甲状腺疾病。目前仍存在误诊或治疗不当的现象。值得引起外科医生的注意。由于分化型甲状腺癌以及桥本病与甲状腺癌并存，导致肿瘤基因型和表型发生改变，在诊断上增加了一定的难度，在选择手术方式上亦感困惑。近年来，诊断技术和手术治疗方法都有了很大的发展，尤其是细针穿刺细胞学检查的应用，为甲状腺结节患者选择有效的诊断方法和个体化治疗方案，提高手术治疗效果发挥了重要作用。本文就目前甲状腺结节的诊断及外科治疗进展做一综述，望能使大家更好的了解甲状腺结节的诊治方法。
关键词：甲状腺结节；诊断；手术治疗
甲状腺结节(thyroid nodule，TN)是甲状腺疾病中最常见的症状及体征。其发生与遗传及自身免疫有关，环境因素在促进肿瘤的形成与发展中起着重要作用，并引发肿瘤基因型和表型的改变[1]。有时可使临床在诊断与治疗上感到困惑。如何确定TN是否存在、判断其性质、对分化型甲状腺癌(differentiation thyroid cancer，DTC)和甲状腺癌(thyroid cancer，TC)与桥本病并存等疾病如何处理，是目前临床中最常见的基本问题。随着循证医学和分子生物学研究的深入，特别是TN临床病理学和肿瘤分子生物学的进展，开阔了临床诊断的思路，并促进外科手术技术的发展。 1 TN的临床特点
目前国内外对TN的基本概念尚未完全明确和统一。但目前多数学者[1-5]认为：甲状腺组织内局限性增生的囊性、实性或囊实性，单发或多发结节样肿块，而并非是一种独立的疾病。除毒性弥漫性甲状腺肿、原发性甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退外，几乎所有甲状腺疾病都可表现为TN样改变。近年来，由于超声检查技术的提高和普及，使TN的发病率由4％~7％增至19％~69％，其中5％~10％为恶性结节[1]，差异主要受年龄、性别、家族史、摄碘量和诊断方法以及健康体检等诸多因素的影响。Burgess等[2]报道近10年来TC的 发病率急剧增加，以DTC最为明显，其中男性10％，女性20％。TN的发生机制至今尚未完全明了。但目前认为可能与接触放射线、自身免疫、遗传基因及碘摄入等因素有关，是一个极为复杂的演变过程。
2超声与放射性核素扫描在TN检查中的临床价值
2.1超声检查目前临床最常采用的是高频探头三维成像技术，其敏感度为100％，诊断准确度87％~98％。Lawrence等[3]报道在151例触诊为单结节者，超声检查>50％为多结节。恶性结节与病理诊断符合率为53％。可显示2~3 mm的微小结节；TN囊性、实性或混合性分辨率>90％；鉴别良、恶性TN可达70％。可显示结节的大小、数目、形态、部位、内部结构、边界和血流情况，帮助判断TN的良恶性，周围淋巴结有无转移等情况，同时可显示结节与颈部血管及周围组织器官的关系。超声确定TN良恶性虽有一定困难，但结节边缘不规则、实体状、回声减弱等征象可提示恶性[6]。Papini等[7]发现边缘不规则、结节内血管斑和微钙化是评估TC的独立危险因素。尽管良恶TN性中均可出现钙化，但恶性病变的钙化率更高，尤其微钙化征象是TC的重要指标。介入性超声可获取细胞学或病理组织学检查结果，可鉴别结节的良恶性，为手术前诊断提供有价值的信息[8]。Beesley等[9]。在超声引导下局部注射乙醇治疗429例，其中毒性结节242例，非毒性结节187例。1年后，治愈率90％，无复发，但可出现局部疼痛、高热、血肿、声带麻痹等并发症。 2.2放射性核素扫描检查 放射性核素扫描曾作为TN的首选检查。正常甲状腺组织与结节对
放射性核素吸收和分布的密度不同，来判断结节的良恶性。多数TC为冷结节，囊性结节也为冷结节，仅有10％～15％为恶性，而温结节中也有10％为恶性，因此，热结节并不能完全排除恶性。目前国外已用细针穿刺细胞学检查取代放射性核素扫描，作为首选检查[10]。我国主要以超声检查为首选。然而，放射性核素扫描在某些情况仍有应用价值：①临床上触到TN，若血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)降低，则提示亚临床甲亢，放射性核素扫描可识别是否为热结节；②确定甲状腺肿的大小；③评价胸骨后甲状腺肿；④测定异位甲状腺组织，如舌下甲状腺肿、卵巢甲状腺肿等；⑤TC转移的检测和治疗观察。 3细针穿刺细胞学检查
3.1细针穿刺细胞学检查自细针穿刺细胞学检查(fine-needle aspiration cell，FNAC)引入诊断TN后，因其是一种微创性诊断技术，具有安全、可靠、简便、准确等优点，备受临床医师和患者的欢迎。目前在美国已列为临床诊断TN最精确的首选方法。多数学者报道FNAC诊断TC的敏感度为65％~98％，特异度为72％~100％，准确度为85％~100％。尤其对乳头状癌的诊断准确率最高，极少出现假阴性和假阳性，故被认为是TN诊断和鉴别的“金标准”。FNAC有时对滤泡腺瘤、滤泡癌囊性变性及乳头状癌滤泡变异等难以鉴别，约有20％因标本量不足所致。Oertl等[11]采用超声引导下FNAC，结果表明假阴性率低于徒手法，其良恶性与病理结果符合率分别为98％和76％。Mackenzie等[12]在超声引导下FNAC，确诊率为63％，TN手术率降低35％~75％。对于单纯囊性病变还可用FNAC作治疗。对于最终仍无法取得FNAC满意标本的患者，若为实质性结节，或囊肿持续，直径>4 cm，或伴有其他恶性病变的危险因素，应手术切除。超声引导下FNAC适用于肿瘤直径较小、部位较深或较大肿瘤，质地不均匀伴钙化者，特别对<1 cm微小癌有一定诊断价值。FNAC可作为术前诊断的重要手段，对分辨良恶性具有重要意义，是术前明确TN性质最有效和最可靠的诊断方法。
3.2冷冻切片检查 对FNAC鉴别TN良恶性困难时，在手术中可采取冷冻切片病理检查。据统计，冷冻切片病理检查诊断TC的敏感度、特异度和准确度分别为87％、95％和97％。不同的研究方法所报道的结论各有差异。Saydam等[13]回顾性分析67例患者中，发现FNAC的敏感度和准确度相对较低，认为常规使用冷冻切片有必要，尤其临床高度怀疑的恶性结节。Cetin等[14]对203例患者的研究发现， FNAC为可疑恶性时，术中冷冻切片最有帮助，FNAC确诊时，则不必采取冷冻切片。Cheng等[15]研究认为，冷冻切片可选择性用于FNAC不确定或滤泡状的病变，尤其乳头状癌。对于FNAC标本或术中冷冻切片检查亦不易区分的良恶性滤泡性肿瘤，可选择端粒酶活性检测，正常甲状腺组织端粒酶活性无活性，良性肿瘤端粒酶活性阳性率仅为19％，而恶性肿瘤端粒酶活性则达100％[16]。 4 TC基因与相关基因的表达
TC基因及肿瘤相关基因突变和表型是目前研究的热点。目前研究结果已证实ret原癌基因突变、p53基因突变或缺失、甲状腺转录因子(Pax8)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)基因重排等与TC的发生有关[17]。其中基因突变源于基因重新排列和染色体转位，是TC独特的发生机制。gsp、ras、ret、met等原癌基因和TSH受体均可在TN中表达，其中有20％并不依赖TSH，而是自主分泌甲状腺激素。80％的自主性结节是由于激活TSH受体突变而引起的。无功能性结节中常见的突变基因为ret。抑癌基因p53和视网膜母细胞瘤基因(Rb)与进展型和未分化TC相关。Cooper等[5]认为基因表达与肿瘤分化程度密切相关，如良性高功能结节和腺瘤中分子表达异常为gsp基因和TSH受体；而滤泡状腺癌中Pax8／PPARγ转位和ras基因激活；乳头状腺癌则为ret基因转位和met基因激活等。Tallini等[18]研究发现，在甲状腺髓样癌患者中降钙素可升高至1000ug／L以上。抗人白细胞抗原单克隆抗体系统的CD26和CD97分别是DTC与未分化TC的标志物，联合检测可进一步提高诊断准确性[19]。以上基因在TN和TC之间存在分子遗传学信息交流，拓宽了基因型与表型之
间的关系，为不同类型TC提供重要信息，有望成为一种准确有效的术前诊断方法。半乳凝集素3是一种β半乳糖苷结合蛋白，是来源于滤泡性TC标志物。Kovacs等[20]发现该蛋白仅在乳头状癌中呈高表达，其他恶性和炎性病变中则表达微弱；所有结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织均呈阴性表达。因此，单凭半乳凝集素3鉴别TN的良恶性是不可信的。目前，半乳凝集素3仅作为TN的辅助诊断指标。 5 桥本病并存TC的临床特点
桥本病属自身免疫性疾病，具有遗传素质。近年来发病率明显增加，约占甲状腺疾病的20％，90％为30~50岁中年女性，男女比例为1:5[21]。自1952年Lindsay首次报道桥本病合并TC以来，桥本病并存TC的问题一直是人们关注的焦点。桥本病并发TC的真正机制迄今仍不十分清楚。但对桥本病与TC共存的事实已得到公认。多数学者认为，桥本病与TC具有共同的发病基础，桥本病与TC患者血清中均存在多种抗甲状腺抗体，桥本病病变区在甲状腺滤泡萎缩、崩解，甲状腺素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH不断刺激滤泡非典型上皮增生，或癌基因突变，而导致癌变，可能与高碘摄入、头颈部放射性治疗有关。据文献报道桥本病与TC共存的发病率在0.5％~38％。桥本病并存TC的临床特点为女性多见，较年轻，甲状腺肿大，多伴有结节，乳头状癌居多，无包膜。术前确诊率一般较低，主要诊断依据：①掌握桥本病并存TC的临床特点；②常规检查抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒抗体，避免桥本病漏诊；③正确分析影像学检查结果，如超声提示非均匀性实性结节、无包膜，边界不规则，应高度怀疑TC。随着近年来对桥本病并存TC认识的不断提高，拓宽了手术适应证。对临床可疑者，应持积极态度进行手术探查。探查桥本病指征：①甲状腺孤立结节；②TSH抑制剂治疗无效；③甲状腺扫描为冷结节；④超声或CT发现甲状腺实质占位；⑤伴有颈部淋巴结肿大；⑥Homer征阳性(声嘶、呼吸、吞咽困难和交感神经受压)；⑦FNAC诊断或怀疑为TC者。桥本病合并TC最有效、最主要的是手术治疗，手术切除范围可按TC治疗原则施行。桥本病并存TC比单纯的TC预后要好，其远处转移较少，生存率较高。术后辅助治疗对长期生存和复发有很大影响。应常规配合积极的131I治疗和长期服用甲状腺素片以抑制癌复发，防止甲状腺功能减低，以获得更好的治疗结果。 6 TC的临床特点
近年来，TC的发病率呈明显上升趋势，占全身恶性肿瘤的1.3％，占甲状腺肿瘤的4.8％~16.5％，单发结节中，TC占15.6％～28.7％，而多发结节则为10％左右。男女比例为1:2~1:4[22]。在TN中男性TC高于女性，儿童TC高达50％~70％，大部分为乳头状癌，预后较好。TC的诊断主要依靠超声、CT、FNAC和肿瘤标志物。但TC多数为微小癌，FNAC有时甚困难，在超声引导下作FNAC可提高诊断准确率。目前0.5 cm以下的微小癌临床上诊断仍然很困难，应对所有TN患者术中作冷冻切片。①乳头状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全部TC的50％~60％，属低度恶性。肿瘤多为单发，无包膜或包膜不完整，并向周围浸润，易发生颈部淋巴结转移，晚期可累及周围软组织、气管软骨、喉返神经而至声音嘶哑，也可发生肺或骨转移；术后10年生存率达90％。②滤泡状腺癌占TC的10%~15％，居第2位。早期可发生血行转移至肺或骨。肿瘤可广泛向周围浸润，属中度恶性，术后5年生存率30％~40％。③甲状腺髓样癌是由甲状腺胚胎鳃后体转变而来，故癌多发生在甲状腺上极；从滤泡旁细胞(C细胞)发生的癌属于胺前体摄取和脱羧细胞瘤，又称滤泡旁细胞癌，约占TC的5％。90％肿瘤分泌降钙素，同时还分泌癌胚抗原、生长抑素、前列腺素(平滑肌痉挛)、血清素(腹泻)5-羟色胺和组胺(皮肤潮红)等多种激素。Elisei等[23]对10864例TN者降钙素与髓样癌关系的研究发现，常规测定降钙素作为TN的筛选检查，可比FNAC更早发现髓样癌，且准确率更高。家族型常累及双侧甲状腺，发展较慢，肿瘤可侵及压迫周围组织，而发生呼吸困难，声音嘶哑等，并伴有胺前体摄取和脱羧细胞瘤和(或)甲状旁腺瘤等。系典型的多发性内分泌腺瘤。散发型多为孤立较硬结节，常累及一侧甲状腺。髓样癌不能合成甲
状腺素。④甲状腺未分化癌约占TC的15％，发病迅速，早期可发生全身转移。并产生局部压迫症状。组织形态可分为小细胞型、巨细胞型和梭形细胞型(淋巴肉瘤)，巨细胞型预后最差。⑤鳞状细胞癌占TC的l％~3％。常见于老年人，肿瘤生长迅速，压迫或侵及周围组织，呼吸困难，吞咽困难，声音嘶哑等，预后不良。⑥黏液腺癌罕见。 7 TN的非手术治疗
绝大多数甲状腺病变的生长是依赖TSH，因病变内有TSH受体。甲状腺素可抑制TSH的分泌，阻止TN的生长及诱导病变退化。当细胞学诊断为滤泡细胞肿瘤时，应进行TSH测定，对指导治疗有帮助。若TSH低于正常，提示为功能自主性腺瘤。对于良性单结节的处理意见尚存在分歧[24]。多数认为TSH抑制剂治疗并不能有效地缩小TN。Franklyn等[25]报道TN缩小者不足20％，而50％的患者可自行缩小，其疗效难以确定。同时长期使用TSH抑制剂治疗还可引起亚临床甲亢和骨质疏松等。因此，不主张用常规使用。对有病灶残存者，血清TSH应控制在<0.1 mU/L。对无病灶残存的高危患者，血清TSH应控制在O.1~O.5 mU/L之间，连续5~10年。对无病灶残存的低危患者，血清TSH应控制在0.3~2.0 mU／L。过去认为多发性TN(multiple thymid nodule，MTN)发生癌的概率极低。然而，目前采用高频探头的超声检查发现许多触诊为单结节者实际上是多结节。临床上MTN的手术概率要比单结节少得多，二者癌的发生率差别不大。对MTN的处理首先要排除恶性，测定甲状腺大小和功能，评价局部症状。FNAC和冷冻切片为恶性或可疑者，应手术治疗。若为良性者，每年超声随访1～2次。若有甲亢或局部压迫症状或影响美观可选手术治疗。小的非毒性MTN可采用内科治疗。老人TSH<1.0 mU/L者，不宜用TSH抑制剂治疗。在健康体检中或在作其他检查时，意外发现临床摸不到的甲状腺小结节，即“意外瘤”，一般直径<1 cm，偶因位于深部或甲状腺后面，直径≥2 cm，但不易摸到，多见于老年人，一般无甲状腺病史，也无TC危险因素，多数为良性结节。当TN<1．5 cm，又无TC危险因素者，可随访观察。若>1．5 cm，或有颈部放射史或超声检查怀疑恶性，可在超声指导下作FNAC，然后根据细胞学结果，再作处理。 8 TN的手术治疗
8.1手术适应证的选择 ①年龄<20岁的单纯性甲状腺肿，可用小剂量甲状腺素治疗。对良性甲状腺多发结节，若无甲状腺亢进者，可服用甲状腺素(50ug/d)治疗观察3~6个月，若无明显改善，应选择手术治疗[26]。②对核素扫描为≤2 cm热结节的甲状腺单发结节，癌变可能性较小，可采用甲状腺素或手术或同位素治疗。冷结节应及时手术。③由于囊液很难得到足够的细胞，因此，多数学者主张凡持续或复发的混合性囊肿，或囊肿直径>3 em者，应予切除。④凡发展快，质硬单发结节，或伴有颈部淋巴结肿大和儿童及男性患者单发结节，因恶性变可能性较大，应及早手术治疗。⑤有气管、食管或喉返神经受压、胸骨后甲状腺肿、巨大甲状腺肿、结节性甲状腺肿继发甲状腺亢进或高功能腺瘤、疑有恶性病者，应采取手术治疗。
8.2 手术方法的选择 近年来，对手术治疗甲状腺肿瘤的方法进行了深入细致的研究和探讨，无论采用何种手术方式，在决定前应仔细探查甲状腺，切除包括峡部在内的部分甲状腺组织或孤立的结节进行冷冻切片病理检查。合理的切除范围是手术治疗成功的关键，应根据肿瘤分期、分型、分化程度、浸润程度、颈部淋巴转移情况、全身状况来决定手术方式。多数学者认为手术应尽量保留甲状腺组织，一般不采用甲状腺全切除术。①经手术证实为单个囊眭结节，可作单纯囊肿摘除。②若为实质性结节，应将结节及其包膜和周围1 cm范围的正常组织整块切除，或患侧腺体大部切除，并作冷冻切片病理检查[27]。③若证实为癌，应立即行TC根治性切除术，颈淋巴结清扫与否，应根据有无淋巴结肿大而定，如无颈部淋巴结肿大，不必行预防性颈部淋巴结清扫术。④对单侧TC患者，可采用一侧甲状腺腺叶切除术，即可达到长期根治甲状腺肿瘤的目的[28]。⑤对于肿瘤<2 cm的乳头状瘤，无明显淋巴结转移，
又无甲状腺外侵和明确的血管侵犯者，可采用甲状腺患侧腺叶加峡部切除术，这样既能保护好对侧甲状旁腺和喉返神经不受损伤，又可避免术后甲状旁腺功能低下、声音嘶哑或严重的呼吸困难等并发症的发生[29]。⑥当滤泡状肿瘤>3.5 cm时，多属是恶性，宜采用甲状腺全切除术，如发现颈静脉鞘内淋巴结大，可同时行改良式颈部淋巴结清扫术；如发现颈侧及颌下、锁骨上有淋巴结大，则应延长切口行患侧全颈部淋巴结清扫。⑦对于嗜酸细胞肿瘤，因具有向甲状腺外扩展和淋巴结转移的可能，应施行甲状腺全切和放射性碘治疗。
8.3手术新技术的选择 ①腔镜下甲状腺切除术，随着患者对美容的追求，腔镜微创技术的进步与发展，对结节性甲状腺肿瘤、甲状腺腺瘤、Ⅱ度甲状腺肿大以内的甲状腺功能亢进和无须颈部淋巴结廓清的TC可进行腔镜下甲状腺切除手术。②选择性颈部淋巴结清除术，是近年来手术治疗TC的进展之一，主要适用于早期DTC。对于中晚期DTC或恶性程度较高的TC仍适用功能性颈部淋巴结清除术或根治性颈部淋巴结清除术[30]。③TC再手术，对手术切除范围不足或残留癌或术后复发者，可考虑再手术。除微小癌外，行双侧甲状腺全切加中央组淋巴结清除术是较理想的选择，然后再根据术中冷冻切片病理检查结果，若有淋巴结转移，再行选择性颈部淋巴结清除术及胸骨甲状肌切除[31]。 9 小结
随着循证医学与分子生物学研究的不断深入，在TN的诊断与治疗方面有了迸一步的发展，思路更加清晰，方向更加明确，方法更合理，疗效更可靠。虽然TN在诊断与治疗方法上还存在许多争议和分歧，但在诊断上多数学者还是支持首选超声检查，其次是在超声引导下行FNAC已成为鉴别良恶性TN的首选方法。分子生物学技术在细胞病理学的应用方面为临床诊断提供了广阔的前景，对TN分子标志物的研究也为今后生物芯片的应用奠定了基础。在手术治疗方面，应根据患者肿瘤分期、分型、分化程度、浸润程度、颈部淋巴转移情况、全身状况来掌握手术适应证，合理的手术方法选择，规范的切除范围是手术治疗成功的关键性措施。在TN的诊疗过程中，必须详细询问病史，认真进行体格检查，合理选择检查技术，选择有效的个体化治疗方法，才能取得良好的治疗效果。 参考文献
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甲状腺结节的诊疗新进展
