验证(第二部分) 三、工艺验证
1．目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。
片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：
（1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响； （2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、 （3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。 2．验证方法
由于化验方法的验证将另行介绍，故这里不再讨论研究。 （1）试产前处方和生产操作规程的验证。
1. 生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，
采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于3个批次；
2. 通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条
件的合理性并提出结论性报告。
3. 根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，
并采用大生产设备进行试生产。
（2）通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生产工艺验证。
①使用大生产设备试生产2－3个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程；
②根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证；
③通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告； 4. 制定切实可行的工艺处方和生产操作规程。
（3）产品工艺验证
这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。
①粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取3－5个样品。 评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。 按生产操作规程规定条件粉碎，质量应合格。
②预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取3－5个样品。评估项目：水分、含量。 按生产规程规定条件，质量应符合要求。
③制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取3－5个样品。 评估项目：水分、筛目分析、松密度。
按生产操作规程规定参数制粒，质量应符合要求。
④总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可以为5、10、20min，每次以设不同取样点。
评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。 验证10min的规定是合理的。
⑤压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每15min取样1次直至300min。 评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。 按生产操作规程参数压片应适应包衣要求，符合质量标准。
⑥包衣。设计试验条件：锅速、进／排风温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每次取3－6个样品。 评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放速率）、含量。 按生产规程参数包衣，质量应符合要求。
⑦装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每15min取样1次，直至300min。 评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。 按生产操作规定条件操作，质量应符合要求。
⑧热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热材压力（或热合轴间隙），设定每15min取样1次直至300min。
评估项目：外观、渗漏试验。
按包装操作规程，质量应符合规定。 四、清洗验证
制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。
清洗应包括操作室清洗及设备清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、pH值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如10ppm、20ppm的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。 对换品种清洗要求应当严格一些，以防止两个品种之间交叉污染。 1．验证方法 （1）取样方法
①洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。
②擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。 （2）试验方法和检出限度 清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。所以，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。检出结果应规定最高限量或不得检出。常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、pH值测定、残留物以及对活性物质的分析检查……等。
由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是否可用。
选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。
使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。 （3）验证的实施
①洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量等。 ②根据设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。
2024年GMP实施要点之第九章验证(第二部分)
