卵巢癌靶向治疗的研究现状
郭坤蕾 综述，张国楠△ 审校
【摘 要】[摘要] 卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，其治疗方法主要以手术及术后联合化疗为主，虽然手术技能与化疗方案不断地改进，但卵巢癌的死亡率在妇科恶性肿瘤中仍居首位。靶向治疗是针对恶性肿瘤的一种新兴治疗手段，利用肿瘤细胞与正常组织间分子生物学的差异，有选择性地作用于特定因子、酶类以及信号通路，抑制癌细胞的增殖甚至直接杀死癌细胞。本文通过复习相关文献，对卵巢癌靶向治疗的研究现状进行总结，为卵巢癌靶向治疗的进一步研究及临床应用提供依据。 【期刊名称】肿瘤预防与治疗 【年(卷),期】2018(031)006 【总页数】6
【关键词】[关键词] 卵巢癌；靶向治疗；肿瘤血管生成；信号酶传导；肿瘤细胞凋亡
[修回日期]2018- 10- 09
引文格式：Guo KL ，Zhang GN. Progress in targeted therapy for ovarian cancer [J]. J Cancer Control Treat, 2018,31(6):449-454.[ 郭坤蕾，张国楠 . 卵巢癌靶向治疗的研究现状 [J].肿瘤预防与治疗，2018,31(6):449-454.] 卵巢癌(ovarian cancer)是妇科三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌居第3位，但其死亡率却居妇科恶性肿瘤首位[1]。目前针对卵巢癌的治疗以手术及化疗为主，尽管手术技能与化疗方案不断改进，但晚期卵巢癌的5年生存率仍然滞留在30%左右。卵巢癌的发生发展严重威胁着广大女性的健康。
虽然目前致力于卵巢癌治疗新途径及新方法的研究层出不穷，但切实有效的方法却并不多，因此寻找卵巢癌治疗的新途径及相关有效治疗药物具有其必要性。 靶向治疗是当前继手术、放疗和化疗后治疗恶性肿瘤的一种新方法。靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常组织间分子生物学的差异，有选择性地针对特定因子、酶类以及信号通路，继而抑制癌细胞的增殖甚至直接杀死癌细胞的一种新型治疗手段[2]。与化疗药物不同，靶向治疗不仅可以将致癌位点作为靶标发挥其作用，杀死肿瘤细胞，而且能利用对诱导致癌基因分子机制具有特异性抑制作用的药物，减少抑制正常细胞的有丝分裂，从而降低治疗的副作用，如骨髓抑制、消化道症状、脱发等。靶向药物的作用机制各不相同，主要包括抑制肿瘤血管生成、抑制信号酶传导、诱导细胞凋亡等。
目前，针对卵巢癌的临床药物试验很多，新兴的靶向治疗是通过利用药物特异性地抑制肿瘤血管生成、抑制信号酶传导、诱导细胞凋亡等，旨在针对癌细胞特殊分子生物学特点设计一种更有效的、特异性高的治疗方法。本文将从以下几个方面综述卵巢癌靶向治疗的研究进展。
1 靶向抑制肿瘤血管生成
上皮性卵巢癌占所有卵巢恶性肿瘤的90%左右[3]，且表现出所有恶性肿瘤都具有的特点：血管生成活性[4-5]。卵巢癌微血管密度的增加导致了卵巢癌患者总体生存率的降低以及无进展生存期的缩短[6]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的激活是造成卵巢癌组织中微血管密度增高的原因[7]，通过特异性地阻断血管生成通路中受体与配体之间的相互作用，可以提高卵巢癌的治疗效果并减少副作用[8]。因此推进抗血管生成药物在卵巢癌中的应用非常必要。
1.1 贝伐单抗(Bevacizumab，BEV)
BEV在2004年第一个被美国食品药品管理局批准作为晚期膀胱癌的靶向治疗药物[9] 。BVE通过与血管内皮生长因子受体的结合，抑制表皮细胞的增殖以及血管生成达到抗肿瘤的作用[10]。现有关BEV单独或联合化疗药物用于初发或复发性卵巢癌的治疗及其有效性和安全性的研究有很多[11-14]。在一个I期临床实验中，将242例高级别上皮性卵巢癌患者分为5组：BEV治疗组、VEGF受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗组、BEV+VEGF受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗组、其他抗血管生成药物治疗组、其他药物治疗组(无抗血管生成作用药物)。对5组患者的治疗效果进行观察发现：与其他使用抗血管生成药物组相比，接受BEV治疗的患者表现出更长的无进展生存期(P=0.017)。同时接受VEGF受体-酪氨酸激酶抑制剂的患者相较于其他4组获得了更长的总体生存期(overall survival，OS)(12.2月vs 8.6月，P=0.015)[15]。因此针对高级别上皮性卵巢癌，相比传统化疗，贝伐单抗表现出更好的治疗效果，是一个有效的治疗药物。 1.2 索拉菲尼(Sorafenib)
索拉菲尼在2006年作为治疗晚期肾脏恶性肿瘤的药物被美国食品药品管理局批准上市[16]。它是一个口服的非选择性多激酶抑制剂，可抑制RAF-1和RAF-2(RAF，丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路成员)、丝氨酸/络氨酸激酶的活性，同时可抑制细胞膜表面血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2和3，以及血小板衍生生长因子受体β(platelet-derived growth factor beta，PDGF-β)、FMS样络氨酸激酶3(Fms related tyrosine kinase 3，FLT-3)的活性[17-18]。因此索拉替尼可以通过抑制VEGFR的活性，从而抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞营养
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